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KRAS

KRAS ( virus del sarcoma de rata de Kirsten ) es un gen que proporciona instrucciones para producir una proteína llamada K-Ras , que forma parte de la vía RAS/MAPK . La proteína transmite señales desde el exterior de la célula al núcleo de la célula. Estas señales indican a la célula que crezca y se divida ( prolifere ) o que madure y asuma funciones especializadas ( diferenciación ). Se llama KRAS porque se identificó por primera vez como un oncogén viral en el virus arcoma Kirsten RA tS. [5] El oncogén identificado se derivó de un genoma celular, por lo que KRAS , cuando se encuentra en un genoma celular, se denomina protooncogén .

La proteína K-Ras es una GTPasa , una clase de enzimas que convierten el nucleótido trifosfato de guanosina (GTP) en difosfato de guanosina (PIB) . De esta manera, la proteína K-Ras actúa como un interruptor que las moléculas GTP y GDP encienden y apagan. Para transmitir señales, debe activarse uniéndose (uniéndose) a una molécula de GTP. La proteína K-Ras se desactiva (inactiva) cuando convierte el GTP en GDP. Cuando la proteína está unida al GDP, no transmite señales al núcleo.

El producto genético de KRAS , la proteína K-Ras, se encontró por primera vez como una p21 GTPasa. [6] [7] Al igual que otros miembros de la subfamilia ras de GTPasas, la proteína K-Ras es una de las primeras en muchas vías de transducción de señales . K-Ras suele estar unido a las membranas celulares debido a la presencia de un grupo isopreno en su extremo C. Hay dos productos proteicos del gen KRAS en células de mamíferos que resultan del uso del exón 4 alternativo (exón 4A y 4B respectivamente): K-Ras4A y K-Ras4B. Estas proteínas tienen diferentes estructuras en su región C-terminal y utilizan diferentes mecanismos para localizarse en las membranas celulares, incluida la membrana plasmática . [8]

Función

"KRAS actúa como un interruptor molecular de encendido/apagado, utilizando la dinámica de las proteínas ". Una vez que se activa alostéricamente , recluta y activa proteínas necesarias para la propagación de factores de crecimiento , así como otros receptores de señalización celular como c-Raf y PI 3-quinasa . KRAS regula positivamente el transportador de glucosa GLUT1 , contribuyendo así al efecto Warburg en las células cancerosas. [9] KRAS se une a GTP en su estado activo. También posee una actividad enzimática intrínseca que escinde el fosfato terminal del nucleótido, convirtiéndolo en GDP . Tras la conversión de GTP a GDP, KRAS se desactiva. La tasa de conversión suele ser lenta, pero puede aumentar drásticamente mediante una proteína accesoria de la clase de proteína activadora de GTPasa (GAP), por ejemplo RasGAP . [ cita necesaria ] A su vez, KRAS puede unirse a proteínas de la clase del factor de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF) (como SOS1 ), lo que fuerza la liberación del nucleótido unido (GDP). Posteriormente, KRAS se une al GTP presente en el citosol y el GEF se libera del ras-GTP.

Otros miembros de la familia Ras incluyen: HRAS y NRAS . Todas estas proteínas están reguladas de la misma manera y parecen diferir en sus sitios de acción dentro de la célula. [ cita necesaria ]

Importancia clínica cuando se muta.

Este protooncogén es un homólogo del oncogén ras de Kirsten de la familia del gen Ras de los mamíferos. Una sustitución de un solo aminoácido, y en particular una sustitución de un solo nucleótido, es responsable de una mutación activadora. La proteína transformadora resultante está implicada en diversas neoplasias malignas, incluido el adenocarcinoma de pulmón , [10] adenoma mucinoso, el carcinoma ductal de páncreas y el cáncer colorrectal . [11] [12]

Se ha descubierto que varias mutaciones de la línea germinal KRAS están asociadas con el síndrome de Noonan [13] y el síndrome cardiofaciocutáneo . [14]

Las mutaciones somáticas de KRAS se encuentran en altas tasas en leucemias , cáncer colorrectal, [15] cáncer de páncreas [16] y cáncer de pulmón . [17]

Cáncer colonrectal

El impacto de las mutaciones de KRAS depende en gran medida del orden de las mutaciones. Las mutaciones primarias de KRAS generalmente conducen a una lesión hiperplásica o límite autolimitada, pero si ocurren después de una mutación previa de APC , a menudo progresa a cáncer. [18] Las mutaciones de KRAS se observan con mayor frecuencia en los cánceres cecales que en los cánceres colorrectales ubicados en cualquier otro lugar, desde el colon ascendente hasta el recto. [19] [20]

En 2006, la mutación KRAS predecía una respuesta muy pobre a la terapia con panitumumab (Vectibix) y cetuximab (Erbitux) en el cáncer colorrectal. [21]

En 2008, la forma más fiable de predecir si un paciente con cáncer colorrectal responderá a uno de los fármacos inhibidores del EGFR era realizar pruebas para detectar ciertas mutaciones "activadoras" en el gen que codifica KRAS, que ocurre en el 30%-50% de los pacientes. cánceres colorrectales. Los estudios muestran que los pacientes cuyos tumores expresan la versión mutada del gen KRAS no responderán a cetuximab o panitumumab. [22]

A partir de 2009, aunque la presencia del gen KRAS de tipo salvaje (o normal) no garantiza que estos medicamentos funcionen, varios estudios grandes [23] [24] habían demostrado que cetuximab tenía eficacia en pacientes con CCRm con KRAS de tipo salvaje. tumores. En el estudio CRYSTAL de Fase III, publicado en 2009, los pacientes con el gen KRAS de tipo salvaje tratados con Erbitux más quimioterapia mostraron una tasa de respuesta de hasta el 59% en comparación con los tratados con quimioterapia sola. Los pacientes con el gen KRAS de tipo salvaje también mostraron un 32% menos de riesgo de progresión de la enfermedad en comparación con los pacientes que recibieron quimioterapia sola. [24]

En 2012, se sabía que la aparición de mutaciones en KRAS era un factor frecuente de resistencia adquirida a la terapia con cetuximab anti-EGFR en los cánceres colorrectales. La aparición de clones mutantes de KRAS se puede detectar de forma no invasiva [ ¿ cómo? ] meses antes de la progresión radiográfica. Sugiere realizar un inicio temprano de un inhibidor de MEK como estrategia racional para retrasar o revertir la resistencia a los medicamentos. [25]

amplificación KRAS

El gen KRAS también puede amplificarse en el cáncer colorrectal y los tumores que albergan esta lesión genética no responden a los inhibidores de EGFR . Aunque la amplificación de KRAS es poco frecuente en el cáncer colorrectal, en 2013 se planteó la hipótesis de que era responsable de impedir la respuesta al tratamiento anti- EGFR en algunos pacientes. [26] A partir de 2015, también se ha observado la amplificación de Kras de tipo salvaje en cánceres de ovario, [27] gástrico, uterino y de pulmón. [28]

Cáncer de pulmón

Si un paciente es positivo o negativo para una mutación en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) predecirá cómo responderán los pacientes a ciertos antagonistas de EGFR como erlotinib (Tarceva) o gefitinib (Iressa). Los pacientes que albergan una mutación de EGFR tienen una tasa de respuesta del 60% al erlotinib. Sin embargo, las mutaciones de KRAS y EGFR generalmente son mutuamente excluyentes. [29] [30] [31] Los pacientes con cáncer de pulmón que tienen una mutación KRAS positiva (y el estado de EGFR sería de tipo salvaje) tienen una tasa de respuesta baja a erlotinib o gefitinib estimada en 5 % o menos. [29]

Los diferentes tipos de datos, incluido el estado de las mutaciones y la expresión genética, no tuvieron un poder pronóstico significativo. [32] No se observó correlación con la supervivencia en el 72 % de todos los estudios con secuenciación KRAS realizados en cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). [32] Sin embargo, las mutaciones de KRAS no solo pueden afectar el gen en sí y la expresión de la proteína correspondiente, sino que también pueden influir en la expresión de otros genes implicados en vías cruciales que regulan el crecimiento, la diferenciación y la apoptosis celular. La diferente expresión de estos genes en los tumores mutantes KRAS podría tener un papel más destacado a la hora de afectar los resultados clínicos de los pacientes. [32]

Un artículo de 2008 publicado en Cancer Research concluyó que la administración in vivo del compuesto oncrasina-1 "suprimió el crecimiento de xenoinjertos de tumores de pulmón humanos mutantes K-ras en >70% y prolongó la supervivencia de ratones desnudos que portaban estos tumores, sin causar lesiones detectables". toxicidad", y que los "resultados indican que la oncrasina-1 o sus análogos activos podrían ser una nueva clase de agentes anticancerígenos que matan eficazmente las células cancerosas mutantes K-Ras". [33]

Cáncer de páncreas

Más del 90% de los adenocarcinomas ductales pancreáticos (PDAC) tienen una mutación KRAS. [34] [35] [36] Hay un fármaco aprobado, sotorasib , que se dirige a la mutación KRAS G12C, pero solo ~1% de los PDAC tienen esta mutación. [34] Otro inhibidor de KRAS, MRTX1133 , se dirige a la mutación G12D que está presente en más del 40% de los PDAC [37] [38] y se encuentra actualmente en ensayos clínicos para tratar tumores sólidos, incluido el adenocarcinoma de páncreas. [39]

Pruebas KRAS

En julio de 2009, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) actualizó las etiquetas de dos fármacos con anticuerpos monoclonales anti- EGFR indicados para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico, panitumumab (Vectibix) y cetuximab (Erbitux), para incluir información sobre las mutaciones de KRAS . [40]

En 2012, la FDA autorizó una prueba genética de QIAGEN llamada prueba therascreen KRAS , diseñada para detectar la presencia de siete mutaciones en el gen KRAS en células de cáncer colorrectal. Esta prueba ayuda a los médicos a identificar pacientes con cáncer colorrectal metastásico para recibir tratamiento con Erbitux. La presencia de mutaciones KRAS en el tejido del cáncer colorrectal indica que es posible que el paciente no se beneficie del tratamiento con Erbitux. Si el resultado de la prueba indica que las mutaciones KRAS están ausentes en las células del cáncer colorrectal, entonces se puede considerar al paciente para el tratamiento con Erbitux. [41]

Como objetivo terapéutico

En 2014, se sabía que las mutaciones conductoras en KRAS eran la base de la patogénesis de hasta el 20% de los cánceres humanos. [42] Por lo tanto, KRAS es un objetivo farmacológico atractivo, pero a partir de 2018 la falta de sitios de unión obvios había obstaculizado el desarrollo farmacéutico. [43] Un sitio potencial de interacción farmacológica es donde se une GTP/GDP, pero debido a la afinidad extraordinariamente alta de GTP/GDP por este sitio, parecía poco probable en 2018 que inhibidores de moléculas pequeñas similares a fármacos pudieran competir con la unión de GTP/GDP. . Aparte del lugar donde se une GTP/GDP, no hay sitios de unión obvios de alta afinidad para moléculas pequeñas. [44]

mutación G12C

Modelo de superficie de una proteína KRAS G12C , que muestra una molécula GDP (naranja) en su sitio de unión de alta afinidad y el inhibidor covalente sotorasib (aqua) ocupando un bolsillo de unión "críptico" adyacente. Sotorasib forma un enlace irreversible con un residuo de cisteína y altera la función de la proteína mutada. Del PDB : 6OIM ​. [45] [46]

Una mutación conductora bastante frecuente es KRAS G12C , que se encuentra junto a un sitio de unión poco profundo. A partir de 2019, esto permitió el desarrollo de inhibidores de KRAS electrófilos que pueden formar enlaces covalentes irreversibles con el átomo de azufre nucleofílico de Cys-12 y, por lo tanto, apuntar selectivamente a KRAS G12C y dejar intacto el KRAS de tipo salvaje. [47]

En 2021, la FDA de EE. UU. aprobó un inhibidor covalente mutante de KRAS G12C , el sotorasib (AMG 510, Amgen ) para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), el primer inhibidor de KRAS que llega al mercado y entra en uso clínico. [48] ​​[49]

Un segundo es adagrasib (MRTX-849, Mirati Therapeutics ) [50] [51] , mientras que JNJ-74699157 (también conocido como ARS-3248, Wellspring Biosciences/ Janssen ) recibió la aprobación de un nuevo fármaco en investigación (IND) para iniciar ensayos clínicos. [52] Un oligonucleótido antisentido (ASO) dirigido a KRAS, AZD4785 ( AstraZeneca /Ionis Therapeutics), completó un estudio de fase I [53] pero en 2019 se suspendió su desarrollo debido a una eliminación insuficiente del objetivo. [54]

En 2023 se publicó un ensayo de aumento de dosis de fase Ia/Ib del inhibidor selectivo oral de KRAS G12C divarasib, en el que el fármaco se probó en cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer colorrectal y otros tumores sólidos con mutaciones de KRAS G12C. [55] Continúa en estudios de fase I y II para varios tipos de cáncer a partir de agosto de 2023. [56] [57] [58] [59]

mutación G12D

La mutación KRAS más común es G12D, que se estima que está presente en hasta el 37% de los cánceres de páncreas y en más del 12% de los cánceres colorrectales. Normalmente la posición 12 del aminoácido de la proteína KRAS está ocupada por la glicina pero en G12D está ocupada por el ácido aspártico. [60]

A partir de 2023, no existen fármacos candidatos comerciales dirigidos a la mutación KRAS G12D en la fase clínica de desarrollo.

En 2021, había varios fármacos candidatos en etapas preclínicas de desarrollo dirigidos a la mutación KRAS G12D. Mirati Therapy ha declarado que estaba buscando la aprobación de un nuevo fármaco en investigación (IND) en el primer semestre de 2021 para iniciar los ensayos clínicos. [61] A partir de 2022, Revolution Medicines estaba explorando una terapia de molécula pequeña e informó actividad antitumoral en modelos de tumores mutantes KRAS-G12D. [62]

En 2021, el primer ensayo clínico de una terapia génica dirigida a KRAS G12D estaba reclutando pacientes, patrocinado por el Instituto Nacional del Cáncer . [63]

En junio de 2022, se publicó un informe de caso sobre una mujer de 71 años con cáncer de páncreas metastásico después de un tratamiento extenso ( cirugía de Whipple , radiación y quimioterapia con múltiples agentes) que recibió una única infusión de su sangre con células T diseñadas con 2 genes que codifican Receptores de células T, dirigidos tanto a la mutación G12D como a un alelo HLA ( HLA-C *08:02). Su tumor retrocedió persistentemente. Pero otro paciente tratado de manera similar murió a causa del cáncer. [64]

Interacciones

Se ha demostrado que KRAS interactúa con:

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