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Célula T CAR

Producción e infusión de células T del receptor de antígeno quimérico:
1. Las células T se aíslan de la sangre de un paciente
2. Se incorpora a las células T un nuevo gen que codifica un receptor de antígeno quimérico
3. Las células T diseñadas ahora son específicas de un antígeno objetivo deseado
4. Las células T modificadas se expanden en un cultivo de tejidos
5. Las células T modificadas se vuelven a infundir en el paciente

En biología , los receptores de antígenos quiméricos ( CAR ), también conocidos como inmunorreceptores quiméricos , receptores de células T quiméricos o receptores de células T artificiales , son proteínas receptoras que han sido diseñadas para otorgar a las células T la nueva capacidad de atacar un antígeno específico . Los receptores son quiméricos porque combinan funciones de unión a antígeno y de activación de células T en un solo receptor.

La terapia con células T con CAR utiliza células T diseñadas con CAR para tratar el cáncer. Las células T se modifican para reconocer las células cancerosas y destruirlas. El enfoque estándar es recolectar células T de pacientes, alterarlas genéticamente y luego infundir las células T CAR resultantes en los pacientes para atacar sus tumores. [1]

Las células CAR T pueden derivarse de forma autóloga de las células T de la sangre del propio paciente o de forma alogénica de las de un donante. Una vez aisladas, estas células T se modifican genéticamente para expresar un CAR específico, utilizando un vector derivado de un lentivirus diseñado como el VIH (consulte Vector lentiviral en terapia génica ). El CAR programa las células T para que se dirijan a un antígeno presente en la superficie de las células tumorales. Por seguridad, las células CAR T están diseñadas para ser específicas de un antígeno que se expresa en una célula tumoral pero no en células sanas. [2]

Después de que las células T modificadas se infunden en un paciente, actúan como un "fármaco vivo" contra las células cancerosas. [3] Cuando entran en contacto con su antígeno objetivo en la superficie de una célula, las células T se unen a ella y se activan, luego proceden a proliferar y volverse citotóxicas . [4] Las células CAR T destruyen las células a través de varios mecanismos, incluida la proliferación celular estimulada extensa, aumentando el grado en que son tóxicas para otras células vivas (citotoxicidad) y provocando una mayor secreción de factores que pueden afectar a otras células, como las citocinas . , interleucinas y factores de crecimiento. [5]

La superficie de las células CAR T puede contener dos tipos de correceptores , CD4 y CD8 . Estos dos tipos de células, llamados CD4+ y CD8+, respectivamente, tienen efectos citotóxicos diferentes e interactuantes. Las terapias que emplean una proporción de 1 a 1 de los tipos de células aparentemente proporcionan efectos antitumorales sinérgicos . [6]

Historia

Los primeros receptores quiméricos que contienen porciones de un anticuerpo y el receptor de células T fueron descritos en 1987 por Yoshihisa Kuwana et al. [7] en Fujita Health University y Kyowa Hakko Kogyo, Co. Ltd. en Japón, e independientemente en 1989 por Gideon Gross y Zelig Eshhar [8] [9] en el Instituto Weizmann en Israel. [10] Originalmente denominados "cuerpos T", estos primeros enfoques combinaban la capacidad de un anticuerpo para unirse específicamente a diversos objetivos con los dominios constantes de las proteínas TCR-α o TCR-β . [11]

En 1991, Arthur Weiss , de la Universidad de California, San Francisco , demostró que los receptores quiméricos que contienen el dominio de señalización intracelular de CD3ζ activan la señalización de las células T. [12] Este trabajo impulsó la adición de dominios intracelulares CD3ζ a receptores quiméricos con dominios extracelulares similares a anticuerpos, comúnmente dominios de fracción variable monocatenaria (scFv), así como proteínas como CD4 , posteriormente denominadas CAR de primera generación. [13] [14]

Un CAR de primera generación que contiene un dominio extracelular CD4 y un dominio intracelular CD3ζ fue utilizado en el primer ensayo clínico de células T con receptor de antígeno quimérico realizado por la empresa de biotecnología Cell Genesys a mediados de la década de 1990, lo que permitió que las células T transferidas adoptivamente se dirigieran a células infectadas por VIH , aunque no logró mostrar ninguna mejoría clínica. [13] Los primeros ensayos clínicos similares de células T con CAR en tumores sólidos en la década de 1990 utilizando CAR de primera generación dirigidos a antígenos de tumores sólidos como MUC1 no mostraron persistencia a largo plazo de las células T transferidas ni dieron como resultado remisiones significativas. [15]

A principios de la década de 2000, se agregaron dominios coestimuladores como CD28 o 4-1BB al dominio intracelular CD3ζ del CAR de primera generación. Estas construcciones, denominadas CAR de segunda generación, mostraron una mayor persistencia y una mejor eliminación del tumor en modelos preclínicos. [16] Los ensayos clínicos realizados a principios de la década de 2010 utilizando CAR de segunda generación dirigidos a CD19, una proteína expresada por células B normales , así como por leucemias y linfomas de células B , realizados por investigadores del NCI , la Universidad de Pensilvania y el Memorial Sloan Kettering Cancer Center demostraron la eficacia clínica de las terapias con células T con CAR y dio como resultado remisiones completas en muchos pacientes muy tratados previamente. [15] Estos ensayos finalmente condujeron en los EE. UU. a las dos primeras aprobaciones de células CAR T por parte de la FDA en 2017, las de tisagenlecleucel (Kymriah), comercializado por Novartis originalmente para la leucemia linfoblástica aguda precursora de células B (LLA-B), y axicabtagene ciloleucel (Yescarta), comercializado por Kite Pharma originalmente para el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL). [15] En la actualidad existen seis terapias CAR T aprobadas por la FDA. [17]

Producción

Representación de la terapia de transferencia celular adoptiva con células T diseñadas con CAR

El primer paso en la producción de células T con CAR es el aislamiento de células T de sangre humana. Las células T con CAR pueden fabricarse a partir de la sangre del propio paciente, lo que se conoce como tratamiento autólogo , o de la sangre de un donante sano, lo que se conoce como tratamiento alogénico . El proceso de fabricación es el mismo en ambos casos; sólo la elección del donante de sangre inicial es diferente. [ cita necesaria ]

Primero, los leucocitos se aíslan utilizando un separador de células sanguíneas en un proceso conocido como aféresis de leucocitos . Luego se separan y recolectan las células mononucleares de sangre periférica (PBMC). [18] [19] Los productos de la aféresis de leucocitos luego se transfieren a un centro de procesamiento de células. En el centro de procesamiento celular, se estimulan células T específicas para que proliferen activamente y se expandan en grandes cantidades. Para impulsar su expansión, las células T normalmente se tratan con la citoquina interleucina 2 (IL-2) y anticuerpos anti- CD3 . [20] Los anticuerpos anti-CD3/CD28 también se utilizan en algunos protocolos. [19]

Las células T expandidas se purifican y luego se transducen con un gen que codifica el CAR diseñado mediante un vector retroviral , típicamente un gammaretrovirus integrador (RV) o un vector lentiviral (LV). [19] Estos vectores son muy seguros en los tiempos modernos debido a una eliminación parcial de la región U3. [21] Recientemente se ha utilizado la nueva herramienta de edición de genes CRISPR/Cas9 en lugar de vectores retrovirales para integrar el gen CAR en sitios específicos del genoma. [22]

El paciente se somete a quimioterapia de linfodepleción antes de la introducción de las células T con CAR diseñadas. [4] El agotamiento de la cantidad de leucocitos circulantes en el paciente regula positivamente la cantidad de citocinas que se producen y reduce la competencia por los recursos, lo que ayuda a promover la expansión de las células T CAR diseñadas. [23]

Aplicaciones clínicas

En marzo de 2019, se estaban llevando a cabo alrededor de 364 ensayos clínicos en todo el mundo con células CAR T. [24] La mayoría de esos ensayos se dirigen a los cánceres de la sangre: las terapias con CAR T representan más de la mitad de todos los ensayos para neoplasias malignas hematológicas. [24] CD19 sigue siendo el antígeno objetivo más popular, [25] seguido por BCMA (comúnmente expresado en mieloma múltiple ). [24] [26] En 2016, comenzaron los estudios para explorar la viabilidad de otros antígenos, como el CD20. [27] Los ensayos para tumores sólidos están menos dominados por CAR T, y aproximadamente la mitad de los ensayos basados ​​en terapia celular involucran otras plataformas como las células NK . [24]

Cáncer

Las células T se modifican genéticamente para expresar receptores de antígenos quiméricos dirigidos específicamente a los antígenos de las células tumorales de un paciente y luego se infunden en el paciente donde atacan y matan las células cancerosas. [28] La transferencia adoptiva de células T que expresan CAR es una terapia anticancerígena prometedora, porque las células T modificadas con CAR pueden diseñarse para atacar potencialmente cualquier antígeno asociado a tumores . [29] [30]

Las primeras investigaciones sobre células CAR T se han centrado en los cánceres de sangre . Los primeros tratamientos aprobados utilizan CAR que se dirigen al antígeno CD19 , presente en cánceres derivados de células B, como la leucemia linfoblástica aguda (LLA) y el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL). [31] [32] También se están realizando esfuerzos para diseñar CAR dirigidos a muchos otros antígenos del cáncer de sangre, incluido el CD30 en el linfoma de Hodgkin refractario ; CD33 , CD123 y FLT3 en leucemia mieloide aguda (AML); y BCMA en mieloma múltiple . [33]

Los tumores sólidos han presentado un objetivo más difícil. [34] La identificación de antígenos buenos ha sido un desafío: dichos antígenos deben expresarse altamente en la mayoría de las células cancerosas, pero en gran medida están ausentes en los tejidos normales. [35] [36] [37] [30] Las células T CAR tampoco son transportadas de manera eficiente hacia el centro de las masas de tumores sólidos, y el microambiente tumoral hostil suprime la actividad de las células T. [33]

Enfermedad autoinmune

Si bien la mayoría de los estudios de células T con CAR se centran en la creación de una célula T con CAR que pueda erradicar una determinada población de células (por ejemplo, células T con CAR que se dirigen a las células de linfoma), existen otros usos potenciales para esta tecnología. Las células T también pueden mediar en la tolerancia a los antígenos. [38] Una célula T reguladora equipada con un CAR podría tener el potencial de conferir tolerancia a un antígeno específico, algo que podría utilizarse en trasplantes de órganos o enfermedades reumatológicas como el lupus . [39] [40]

Terapias aprobadas

Seguridad

Existen efectos secundarios graves que resultan de la introducción de células T con CAR en el cuerpo, incluido el síndrome de liberación de citocinas y la toxicidad neurológica. [4] Debido a que es un tratamiento relativamente nuevo, hay pocos datos sobre los efectos a largo plazo de la terapia con células T con CAR. Todavía existen preocupaciones sobre la supervivencia de los pacientes a largo plazo, así como sobre las complicaciones del embarazo en pacientes tratadas con células T con CAR. [66] La anafilaxia puede ser un efecto secundario, ya que el CAR se elabora con un anticuerpo monoclonal extraño y, como resultado, provoca una respuesta inmune. [ cita necesaria ]

El reconocimiento dentro/fuera del tumor ocurre cuando la célula T con CAR reconoce el antígeno correcto, pero el antígeno se expresa en tejido sano no patógeno. Esto da como resultado que las células T CAR ataquen tejido no tumoral, como las células B sanas que expresan CD19 y causan aplasia de células B. La gravedad de este efecto adverso puede variar, pero la combinación de inmunosupresión previa, quimioterapia linfodeplectora y efectos en el objetivo que causan hipogammaglobulinemia y citopenias prolongadas colocan a los pacientes en mayor riesgo de sufrir infecciones graves. [20] [67]

También existe la improbable posibilidad de que las células T CAR modificadas genéticamente se transformen en células cancerosas mediante mutagénesis de inserción , debido a que el vector viral inserta el gen CAR en un supresor de tumores u oncogén en el genoma de la célula T huésped. Algunos vectores retrovirales (RV) conllevan un riesgo menor que los vectores lentivirales (LV). Sin embargo, ambos tienen el potencial de ser oncogénicos. Se ha establecido un análisis de secuenciación genómica de los sitios de inserción de CAR en células T para comprender mejor la función y la persistencia de las células T con CAR in vivo. [35]

Síndrome de liberación de citocinas

El problema más común después del tratamiento con células T con CAR es el síndrome de liberación de citocinas (SLC), una afección en la que el sistema inmunológico se activa y libera una mayor cantidad de citocinas inflamatorias. La manifestación clínica de este síndrome se asemeja a la sepsis con fiebre alta, fatiga, mialgia , náuseas, extravasación capilar, taquicardia y otras disfunciones cardíacas, insuficiencia hepática e insuficiencia renal. [68] El RSC ocurre en casi todos los pacientes tratados con terapia de células T con CAR; de hecho, la presencia de CRS es un marcador de diagnóstico que indica que las células T con CAR están funcionando según lo previsto para matar las células cancerosas. [66] La gravedad del RSC no se correlaciona con una mayor respuesta al tratamiento, sino más bien con una mayor carga de enfermedad. [66] El síndrome de liberación de citoquinas grave se puede controlar con inmunosupresores como corticosteroides y con tocilizumab , un anticuerpo monoclonal anti-IL-6 . [69] Se demostró que la intervención temprana con tocilizumab reduce la frecuencia de RSC grave en múltiples estudios [70] [71] sin afectar el efecto terapéutico del tratamiento.

Neurotoxicidad asociada a células efectoras inmunitarias

La toxicidad neurológica también se asocia a menudo con el tratamiento con células T con CAR. [72] El mecanismo subyacente no se comprende bien y puede o no estar relacionado con el SRC. Las manifestaciones clínicas incluyen delirio, pérdida parcial de la capacidad de hablar coherentemente sin dejar de tener la capacidad de interpretar el lenguaje ( afasia expresiva ), disminución del estado de alerta ( obnubilación ) y convulsiones. [66] Durante algunos ensayos clínicos, se han producido muertes causadas por neurotoxicidad. La principal causa de muerte por neurotoxicidad es el edema cerebral . En un estudio realizado por Juno Therapeutics, Inc., cinco pacientes inscritos en el ensayo murieron como resultado de un edema cerebral. Dos de los pacientes fueron tratados con ciclofosfamida sola y los tres restantes fueron tratados con una combinación de ciclofosfamida y fludarabina . [73] En otro ensayo clínico patrocinado por el Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson , se informó un caso de toxicidad neurológica irreversible y fatal 122 días después de la administración de células T con CAR. [74]

Estructura del receptor de antígeno quimérico.

Los receptores de antígenos quiméricos combinan muchas facetas de la activación normal de las células T en una sola proteína. Vinculan un dominio de reconocimiento de antígeno extracelular a un dominio de señalización intracelular, que activa la célula T cuando se une un antígeno. Los CAR se componen de cuatro regiones: un dominio de reconocimiento de antígenos, una región bisagra extracelular, un dominio transmembrana y un dominio de señalización de células T intracelulares. [75] [76]

Diferentes componentes de un receptor de antígeno quimérico.

Dominio de reconocimiento de antígenos

El dominio de reconocimiento de antígeno está expuesto al exterior de la célula, en la porción de ectodominio del receptor. Interactúa con posibles moléculas diana y es responsable de dirigir la célula CAR T a cualquier célula que exprese una molécula coincidente. [ cita necesaria ]

El dominio de reconocimiento de antígeno normalmente se deriva de las regiones variables de un anticuerpo monoclonal unidas entre sí como un fragmento variable monocatenario (scFv). [76] Un scFv es una proteína quimérica formada por las cadenas ligera (V L ) y pesada (V H ) de inmunoglobinas , conectadas con un péptido conector corto. [77] Estas regiones V L y V H se seleccionan de antemano por su capacidad de unión al antígeno objetivo (como CD19). El conector entre las dos cadenas consta de residuos hidrófilos con tramos de glicina y serina para mayor flexibilidad, así como tramos de glutamato y lisina para mayor solubilidad. [78] Los anticuerpos de dominio único (por ejemplo, V H , V H H, V NAR ) se han diseñado y desarrollado como dominios de reconocimiento de antígenos en el formato CAR debido a su alta eficiencia de transducción en células T. [79] [35] [80] [81] [82]

Además de los fragmentos de anticuerpos, también se han utilizado enfoques no basados ​​en anticuerpos para dirigir la especificidad de CAR, generalmente aprovechando los pares de ligando/receptor que normalmente se unen entre sí. [75] Las citocinas, los receptores inmunes innatos, los receptores de TNF, los factores de crecimiento y las proteínas estructurales se han utilizado con éxito como dominios de reconocimiento de antígenos CAR. [75]

Región bisagra

La bisagra, también llamada espaciador, es un pequeño dominio estructural que se encuentra entre la región de reconocimiento del antígeno y la membrana externa de la célula. Una bisagra ideal mejora la flexibilidad de la cabeza del receptor scFv, reduciendo las limitaciones espaciales entre el CAR y su antígeno objetivo. Esto promueve la unión de antígenos y la formación de sinapsis entre las células T CAR y las células diana. [83] Las secuencias bisagra a menudo se basan en regiones próximas a la membrana de otras moléculas inmunes, incluidas IgG , CD8 y CD28 . [75] [84] [80] [81]

Dominio transmembrana

El dominio transmembrana es un componente estructural que consta de una hélice alfa hidrófoba que atraviesa la membrana celular. Ancla el CAR a la membrana plasmática, uniendo la bisagra extracelular y los dominios de reconocimiento de antígenos con la región de señalización intracelular. [75] Este dominio es esencial para la estabilidad del receptor en su conjunto. Generalmente, se utiliza el dominio transmembrana del componente más proximal a la membrana del endodominio, pero diferentes dominios transmembrana dan como resultado una estabilidad del receptor diferente. Se sabe que el dominio transmembrana CD28 da como resultado un receptor estable y altamente expresado. [81]

No se recomienda el uso del dominio transmembrana CD3-zeta, ya que puede dar como resultado la incorporación del TCR artificial al TCR nativo. [85]

Dominio de señalización de células T intracelulares

Representación de receptores de antígenos quiméricos de primera, segunda y tercera generación con los segmentos scFv en verde y los diversos componentes de señalización intracelular de TCR en rojo, azul y amarillo [86]

El dominio de señalización de las células T intracelulares se encuentra en el endodominio del receptor, dentro de la célula. [75] Después de que un antígeno se une al dominio de reconocimiento de antígeno externo, los receptores CAR se agrupan y transmiten una señal de activación. Luego, el extremo citoplásmico interno del receptor perpetúa la señalización dentro de la célula T. [77]

La activación normal de las células T se basa en la fosforilación de motivos de activación basados ​​en tirosina (ITAM) de inmunorreceptores presentes en el dominio citoplasmático de CD3-zeta . Para imitar este proceso, el dominio citoplasmático de CD3-zeta se utiliza comúnmente como componente principal del endodominio CAR. También se han probado otros dominios que contienen ITAM, pero no son tan efectivos. [76]

Las células T también requieren moléculas coestimuladoras además de la señalización CD3 para persistir después de la activación. Por esta razón, los endodominios de los receptores CAR también suelen incluir uno o más dominios quiméricos de proteínas coestimuladoras. [3] Se han probado con éxito dominios de señalización de una amplia variedad de moléculas coestimuladoras, incluidas CD28, CD27 , CD134 (OX40) y CD137 (4‐1BB) . [75]

El dominio de señalización intracelular utilizado define la generación de una célula CAR T. [4] Los CAR de primera generación incluyen sólo un dominio citoplásmico CD3-zeta. [4] Los CAR de segunda generación añaden un dominio coestimulador, como CD28 o 4‐1BB. La participación de estos dominios de señalización intracelular mejora la proliferación de células T, la secreción de citocinas, la resistencia a la apoptosis y la persistencia in vivo. [4] Los CAR de tercera generación combinan múltiples dominios coestimuladores, como CD28-41BB o CD28-OX40, para aumentar la actividad de las células T. Los datos preclínicos muestran que los CAR de tercera generación exhiben funciones efectoras mejoradas y una mejor persistencia in vivo en comparación con los CAR de segunda generación. [4]

Direcciones de investigación

Reconocimiento de antígenos

Aunque las tasas de remisión clínica inicial después de la terapia con células T con CAR en todos los pacientes llegan al 90%, [87] las tasas de supervivencia a largo plazo son mucho más bajas. La causa suele ser la aparición de células leucémicas que no expresan CD19 y, por lo tanto, evaden el reconocimiento de las células T CD19-CAR, un fenómeno conocido como escape de antígeno . [33] Los estudios preclínicos que desarrollan células T CAR con doble objetivo de CD19 más CD22 o CD19 más CD20 han demostrado ser prometedores, y se están realizando ensayos que estudian el objetivo biespecífico para evitar la regulación negativa de CD19. [33]

En 2018 se desarrolló una versión del CAR denominada SUPRA CAR, o dividida, universal y programable. [88] Se pueden implementar múltiples mecanismos para regular finamente la actividad de SUPRA CAR, lo que limita la sobreactivación. A diferencia del diseño CAR tradicional, SUPRA CAR permite apuntar a múltiples antígenos sin necesidad de modificaciones genéticas adicionales de las células inmunes de una persona. [89]

La plataforma SMDC (conjugados de fármacos de molécula pequeña) en inmunooncología es un enfoque experimental que hace posible la ingeniería de una única célula CAR T universal, que se une con una afinidad extraordinariamente alta a una molécula benigna denominada isotiocianato de fluoresceína (FITC). Luego, estas células se utilizan para tratar varios tipos de cáncer cuando se coadministran con moléculas adaptadoras SMDC biespecíficas. Estos adaptadores biespecíficos únicos están construidos con una molécula FITC y una molécula dirigida al tumor para unir con precisión la célula T CAR universal con las células cancerosas, lo que provoca la activación de las células T localizadas. La actividad antitumoral en ratones se induce sólo cuando están presentes tanto las células CAR T universales como las moléculas adaptadoras específicas de antígeno correctas. La actividad antitumoral y la toxicidad se pueden controlar ajustando la dosis de la molécula adaptadora administrada. El tratamiento de tumores antigénicamente heterogéneos se puede lograr mediante la administración de una mezcla de los adaptadores específicos de antígeno deseados. [90] [91]

Función CAR T

Los CAR de cuarta generación (también conocidos como TRUCK o CAR blindados) añaden factores que mejoran la expansión, la persistencia y la actividad antitumoral de las células T. Esto puede incluir citocinas, como IL-2 , IL-5 , IL-12 y ligandos coestimuladores. [92] [93]

Mecanismos de control

Agregar un mecanismo de control sintético a las células T modificadas permite a los médicos controlar con precisión la persistencia o actividad de las células T en el cuerpo del paciente, con el objetivo de reducir los efectos secundarios tóxicos. [94] Las principales técnicas de control desencadenan la muerte de las células T o limitan la activación de las células T y, a menudo, regulan las células T mediante un fármaco separado que puede introducirse o suspenderse según sea necesario. [ cita necesaria ]

Genes suicidas : las células T genéticamente modificadas están diseñadas para incluir uno o más genes que pueden inducir la apoptosis cuando son activadas por una molécula extracelular. La timidina quinasa del virus del herpes simple (HSV-TK) y la caspasa 9 inducible (iCasp9) son dos tipos de genes suicidas que se han integrado en las células CAR T. [94] [95] [96] En el sistema iCasp9, el complejo del gen suicida tiene dos elementos: una proteína de unión a FK506 mutada con alta especificidad para la molécula pequeña rimiducid/AP1903, y un gen que codifica un prodominio humano con deleción. caspasa 9. La dosificación de rimiducid al paciente activa el sistema suicida, lo que lleva a una rápida apoptosis de las células T genéticamente modificadas. Aunque tanto el sistema HSV-TK como el iCasp9 demuestran una función notable como interruptor de seguridad en ensayos clínicos, algunos defectos limitan su aplicación. HSV-TK se deriva de virus y puede ser inmunogénico para los humanos. [94] [97] Actualmente tampoco está claro si las estrategias de genes suicidas actuarán con la suficiente rapidez en todas las situaciones para detener la peligrosa citotoxicidad extratumoral. [ cita necesaria ]

Receptor de antígeno dual : las células T CAR están diseñadas para expresar dos receptores de antígenos asociados a tumores al mismo tiempo, lo que reduce la probabilidad de que las células T ataquen a células no tumorales. Se ha informado que las células T CAR con receptor de antígeno dual tienen efectos secundarios menos intensos. [98] Un estudio in vivo en ratones muestra que las células CAR T con receptor dual erradicaron eficazmente el cáncer de próstata y lograron una supervivencia completa a largo plazo. [99]

Encendido y apagado : en este sistema, las células CAR T solo pueden funcionar en presencia de un antígeno tumoral y una molécula exógena benigna. Para lograr esto, el receptor de antígeno quimérico diseñado por la célula CAR T se divide en dos proteínas separadas que deben unirse para funcionar. La primera proteína receptora normalmente contiene el dominio de unión al antígeno extracelular, mientras que la segunda proteína contiene los elementos de señalización posteriores y las moléculas coestimuladoras (como CD3ζ y 4-1BB). En presencia de una molécula exógena (como un análogo de rapamicina), las proteínas de unión y señalización se dimerizan juntas, lo que permite que las células CAR T ataquen el tumor. [100] La forma truncada del EGFR humano (hEGFRt) se ha utilizado como interruptor de apagado para las células T CAR utilizando cetuximab . [35] [37] [80]

Moléculas biespecíficas como interruptores : las moléculas biespecíficas se dirigen tanto a un antígeno asociado a tumores como a la molécula CD3 en la superficie de las células T. Esto asegura que las células T no puedan activarse a menos que estén muy cerca físicamente de una célula tumoral. [101] La molécula biespecífica anti-CD20/CD3 muestra una alta especificidad tanto para las células B malignas como para las células cancerosas en ratones. [102] FITC es otra molécula bifuncional utilizada en esta estrategia. FITC puede redirigir y regular la actividad de las células CAR T específicas de FITC hacia células tumorales con receptores de folato. [103]

Avances en la fabricación de células CAR T.

Debido a los altos costos de la terapia con células T con CAR, [104] se están investigando una serie de esfuerzos alternativos para mejorar la fabricación de células T con CAR y reducir los costos. Se están probando estrategias de fabricación de células CAR T in vivo [105] [106] . Además, se han desarrollado materiales bioinstructivos para la generación de células CAR T. [107] La ​​generación rápida de células CAR T también es posible acortando o eliminando los pasos de activación y expansión. [108]

Modificación in situ

Otro enfoque es modificar las células T y/o las células B que aún se encuentran en el cuerpo utilizando vectores virales. [109]

Ciencias económicas

El costo de las terapias con células T con CAR ha sido criticado: los costos iniciales de tisagenlecleucel (Kymriah) y axicabtagene ciloleucel (Yescarta) fueron de $375 000 y $475 000 respectivamente. [104] El alto costo de las terapias CAR T se debe a la compleja fabricación celular en instalaciones especializadas de buenas prácticas de fabricación (GMP), así como al alto nivel de atención hospitalaria necesaria después de que se administran las células CAR T debido a riesgos como el síndrome de liberación de citoquinas. [104] En los Estados Unidos, las terapias con células T con CAR están cubiertas por Medicare y por muchas, pero no todas, las aseguradoras privadas. [110] [111] Los fabricantes de células CAR T han desarrollado programas de pago alternativos debido al alto costo de la terapia CAR T, como exigir el pago solo si la terapia CAR T induce una remisión completa en un determinado momento después del tratamiento. [112]

Además, las terapias con células T con CAR aún no están disponibles en todo el mundo. Las terapias con células T con CAR han sido aprobadas en China, Australia, Singapur, el Reino Unido y algunos países europeos. [113] En febrero de 2022, Brasil aprobó el tratamiento con tisagenlecleucel (Kymriah). [114]

Ver también

Referencias

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