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CD137

CD137 , un miembro de la familia de receptores del factor de necrosis tumoral ( TNF ), es una proteína transmembrana de tipo 1 , expresada en las superficies de leucocitos y células no inmunes. [5] [6] Sus nombres alternativos son miembro 9 de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral (TNFRSF9), 4-1BB e inducido por activación de linfocitos (ILA). Es de interés para los inmunólogos como molécula coestimuladora de punto de control inmunológico y como objetivo potencial en la inmunoterapia contra el cáncer .

Expresión

CD137 sólo se expresa en la superficie celular después de la activación de las células T. Cuando las células T son activadas por las células presentadoras de antígenos (APC) , CD137 se incrusta en las células T CD4+ y CD8+ . [5]

CD137 es una molécula coestimuladora que funciona para estimular la proliferación de células T, la maduración de las células dendríticas y la promoción de la secreción de anticuerpos de las células B. [7] Como coestimulador de células T, la señalización del receptor de células T (TCR) y CD28 provoca la expresión de CD137 en las membranas de las células T. Cuando CD137 reacciona con el ligando CD137, se produce una regulación positiva de CD137. [7] Esta es una forma de autorregulación o ciclo de retroalimentación positiva . Cuando CD137 interactúa con su ligando, conduce a la producción de citoquinas de células T y a la proliferación de células T, entre otras respuestas de la vía de señalización.

Otras células que expresan CD137 incluyen tanto células inmunes (es decir, monocitos , células asesinas naturales , células dendríticas, células dendríticas foliculares (FDC) y células T reguladoras ) como células no inmunes (es decir, condrocitos , neuronas , astrocitos , microglía y células endoteliales ). . [7]

Regulación del sistema inmunológico.

CD137 y su ligando inducen cascadas de señalización tras la interacción, un fenómeno conocido como transducción de señales bidireccional. El complejo CD137/ligando también participa en la regulación del sistema inmunológico. El ligando CD137 es una glicoproteína transmembrana de tipo II expresada en APC. [8] El ligando CD137 normalmente se expresa en niveles bajos, pero puede tener una mayor expresión en presencia de patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) o respuestas inmunes proinflamatorias como la secreción de IL-1 .

El entrecruzamiento de CD137 y células T activas no solo puede dar como resultado la proliferación de células T a través de una mayor secreción de IL-2, sino que las células supervivientes también contribuyen a expandir la memoria del sistema inmunológico y aumentar la actividad citolítica de las células T. [8]

Aterosclerosis

Inflamación

La aterosclerosis es una enfermedad vinculada a la enfermedad cardiovascular (ECV) y asociada con la inflamación cardíaca, en forma de lesiones en las paredes de las cámaras auriculares y otros vasos. [9] Los tratamientos diseñados para atacar las moléculas CD137 expresadas en las superficies de las células inmunes a menudo conducen a la proliferación de células T, ya que la estimulación de CD137 permite que las células T continúen a lo largo del ciclo celular. De esta manera, a menudo se hace referencia al CD137 como un punto de control inmunológico . Esta proliferación eventualmente conduce a otras respuestas de células inmunes y a la secreción de citoquinas proinflamatorias que resultan en respuestas inflamatorias exageradas que exacerban la aterosclerosis. [9] Los estudios en curso están investigando CD137 como biomarcador de aterosclerosis, así como antagonistas de CD137 como posibles terapias para reducir los síntomas asociados con esta afección.

Células endoteliales

El mecanismo que conecta la señalización bidireccional de CD137 con la promoción de la aterosclerosis está relacionado con la mediación de CD137 en el daño de las células epiteliales. Cuando el complejo CD137/CD137L interactúa con las células endoteliales, incluidas las que recubren las estructuras vasculares, induce la regulación positiva de moléculas que promueven la inflamación y el daño. Por ejemplo, los aumentos en las moléculas de adhesión , incluida la molécula de adhesión vascular-1 o la molécula de adhesión intracelular-1 , en las células epiteliales provocan el reclutamiento de células inmunes como macrófagos y neutrófilos . [10] Cuando llegan, estas células inician respuestas proinflamatorias, incluida la secreción de citocinas. En casos crónicos, esto provoca una inflamación excesiva del tejido epitelial, lo que provoca daño celular y la formación de lesiones inflamatorias ateroscleróticas. [10]

Interacciones

Se ha demostrado que CD137 interactúa con TRAF2 . [11] [12]

Como objetivo de drogas

Inmunoterapia contra el cáncer

CD137 también participa en el cáncer y se ha encontrado que está regulado positivamente en líneas celulares cancerosas. Se ha descubierto que la estimulación con CD137/ligando conduce a respuestas antitumorales más fuertes debido a la activación de las células T citotóxicas y se está examinando como una posible terapia contra el cáncer. [13]

Los tratamientos actuales de inmunoterapia contra el cáncer utilizan anticuerpos monoclonales (mAb) para atacar y destruir las células cancerosas. Las células cancerosas regulan positivamente el CD137 de la superficie celular; sin embargo, la razón detrás de esto aún no está clara. Lo que se sabe es el hecho de que los mAb dirigidos a CD137 tienen éxito en la lucha contra el cáncer, ya que no solo pueden marcar las células cancerosas, sino que también permiten la activación de las células T CD8+ y una mayor secreción de IFN-gamma según la función de CD137 como molécula coestimuladora. [14] Esto permite que el sistema inmunológico del individuo afectado apunte y destruya activamente las células cancerosas que expresan CD137 en sus superficies celulares. Actualmente, utomilumab es el único mAb dirigido a CD137 en el mercado. [15] Los ensayos con urelumab se suspendieron temporalmente debido al riesgo de toxicidad hepática. Los ensayos con utomilumab dieron como resultado que el fármaco fuera autorizado para uso terapéutico.

utomilumab

Utomilumab (PF-05082566) se dirige a este receptor para estimular un ataque más intenso del sistema inmunológico contra los cánceres. [16] Es un anticuerpo monoclonal IgG2 completamente humano. [17] Se encuentra en los primeros ensayos clínicos. [16] A junio de 2016 , 5 ensayos clínicos están activos. [18] En los últimos años, se ha reavivado el interés en la inmunoterapia 4-1BB. Actualmente, existen varios anticuerpos anti-4-1BB y las proteínas recombinantes se encuentran en diversas etapas de ensayo clínico. [5]

Ver también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000049249 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000028965 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ abc Singh R, Kim YH, Lee SJ, Eom HS, Choi BK (febrero de 2024). "Inmunoterapia 4-1BB: avances y obstáculos". Volumen de Medicina experimental y molecular . 56 (1): 32–39. doi :10.1038/s12276-023-01136-4. PMC 10834507 . PMID  38172595. 
  6. ^ Thum E, Shao Z, Schwarz H (enero de 2009). "CD137, implicaciones en la inmunidad y potencial terapéutico". Fronteras en Biociencia . 14 (11): 4173–4188. doi : 10.2741/3521 . PMID  19273343.
  7. ^ abc Thum E, Shao Z, Schwarz H (enero de 2009). "CD137, implicaciones en la inmunidad y potencial terapéutico". Fronteras en Biociencia . 14 (11): 4173–4188. doi : 10.2741/3521 . PMID  19273343.
  8. ^ ab Thum E, Shao Z, Schwarz H (enero de 2009). "CD137, implicaciones en la inmunidad y potencial terapéutico". Fronteras en Biociencia . 14 (11): 4173–4188. doi : 10.2741/3521 . PMID  19273343.
  9. ^ ab Söderström LÅ, Tarnawski L, Olofsson PS (mayo de 2018). "CD137: un regulador de punto de control implicado en la aterosclerosis". Aterosclerosis . 272 : 66–72. doi :10.1016/j.atherosclerosis.2018.03.007. PMID  29571029.
  10. ^ ab Yuan W, Xu C, Li B, Xia H, Pan Y, Zhong W, et al. (junio de 2021). "Aportaciones de la molécula coestimuladora CD137 en las células endoteliales". Revista de la Asociación Estadounidense del Corazón . 10 (11): e020721. doi :10.1161/JAHA.120.020721. PMC 8483511 . PMID  34027676. 
  11. ^ Jang IK, Lee ZH, Kim YJ, Kim SH, Kwon BS (enero de 1998). "Las señales humanas 4-1BB (CD137) están mediadas por TRAF2 y activan el factor nuclear kappa B". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 242 (3): 613–620. doi :10.1006/bbrc.1997.8016. PMID  9464265.
  12. ^ Arch RH, Thompson CB (enero de 1998). "4-1BB y Ox40 son miembros de una subfamilia de receptores del factor de crecimiento nervioso del factor de necrosis tumoral (TNF) que se unen a factores asociados al receptor de TNF y activan el factor nuclear kappaB". Biología Molecular y Celular . 18 (1): 558–565. doi :10.1128/MCB.18.1.558. PMC 121523 . PID  9418902. 
  13. ^ Makkouk A, Chester C, Kohrt HE (febrero de 2016). "Justificación de la inmunoterapia contra el cáncer anti-CD137". Revista europea de cáncer . 54 : 112-119. doi :10.1016/j.ejca.2015.09.026. PMID  26751393.
  14. ^ Chu DT, Bac ND, Nguyen KH, Tien NL, Thanh VV, Nga VT y otros. (Abril de 2019). "Una actualización sobre los anticuerpos anti-CD137 en inmunoterapias para el cáncer". Revista Internacional de Ciencias Moleculares . 20 (8): 1822. doi : 10.3390/ijms20081822 . PMC 6515339 . PMID  31013788. 
  15. ^ Jhajj HS, Lwo TS, Yao EL, Tessier PM (enero de 2023). "Liberar el potencial de los anticuerpos agonistas para el tratamiento del cáncer mediante ingeniería de anticuerpos". Tendencias en Medicina Molecular . 29 (1): 48–60. doi :10.1016/j.molmed.2022.09.012. PMC 9742327 . PMID  36344331. 
  16. ^ ab "El medicamento contra el cáncer de Pfizer se muestra prometedor en combinación con Keytruda de Merck". Reuters . Mayo de 2016.
  17. ^ Thall A (mayo de 2016). Estudio de fase 1 de utomilumab (PF-05082566) en combinación con rituximab en pacientes con LNH CD20+ (PDF) . Nuevas Terapias en Hematología. Bolonia, Italia. Estudio B1641001).
  18. ^ "Ensayos clínicos PF-05082566". ensayosclinicos.gov .

enlaces externos

Otras lecturas