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Conjugado anticuerpo-fármaco

Estructura esquemática de un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC)

Los conjugados anticuerpo-fármaco o ADC son una clase de fármacos biofarmacéuticos diseñados como terapia dirigida para el tratamiento del cáncer. [1] A diferencia de la quimioterapia , los ADC están destinados a atacar y destruir las células tumorales y, al mismo tiempo, preservar las células sanas. En 2019, unas 56 empresas farmacéuticas estaban desarrollando ADC. [2]

Los ADC son moléculas complejas compuestas por un anticuerpo unido a una carga útil o fármaco citotóxico (anticancerígeno) biológicamente activo . [3] Los conjugados anticuerpo-fármaco son un ejemplo de bioconjugados e inmunoconjugados .

Los ADC combinan las propiedades dirigidas de los anticuerpos monoclonales con las capacidades anticancerígenas de los fármacos citotóxicos, diseñados para discriminar entre tejido sano y enfermo. [4] [5]

Mecanismo de acción

Un medicamento contra el cáncer se acopla a un anticuerpo que se dirige a un antígeno (o proteína ) tumoral específico que, idealmente, solo se encuentra dentro o sobre las células tumorales. Los anticuerpos se adhieren a los antígenos de la superficie de las células cancerosas. La reacción bioquímica que se produce al unirse desencadena una señal en la célula tumoral, que luego absorbe o internaliza el anticuerpo junto con la citotoxina vinculada. Una vez internalizado el ADC, la citotoxina mata el cáncer. [6] Se creía que su capacidad de focalización limitaba los efectos secundarios en los pacientes con cáncer y brindaba una ventana terapéutica más amplia que otros agentes quimioterapéuticos, aunque esta promesa aún no se ha cumplido en la clínica.

Las tecnologías ADC han aparecido en muchas publicaciones, [7] [8] incluidas revistas científicas.

Historia

La idea de fármacos que atacaran las células tumorales e ignoraran otras fue concebida en 1900 por el premio Nobel alemán Paul Ehrlich ; describió las drogas como una "bala mágica" debido a sus propiedades dirigidas. [2]

En 2001, el fármaco Gemtuzumab ozogamicina (nombre comercial: Mylotarg) de Pfizer / Wyeth fue aprobado basándose en un estudio con un criterio de valoración sustituto , mediante el proceso de aprobación acelerada . En junio de 2010, después de que se acumulara evidencia que no mostraba evidencia de beneficio y de toxicidad significativa, la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) obligó a la compañía a retirarlo. [9] Se reintrodujo en el mercado estadounidense en 2017. [10]

Brentuximab vedotin (nombre comercial: Adcetris, comercializado por Seattle Genetics y Millennium/Takeda) [11] fue aprobado para el LH ​​recidivante y el linfoma anaplásico de células grandes (sALCL) sistémico recidivante) por la FDA el 19 de agosto de 2011 y recibió autorización de comercialización condicional. de la Agencia Europea de Medicamentos en octubre de 2012.

Trastuzumab emtansina (ado-trastuzumab emtansina o T-DM1, nombre comercial: Kadcyla, comercializado por Genentech y Roche) fue aprobado en febrero de 2013 para el tratamiento de personas con cáncer de mama metastásico (CMM) HER2 positivo que habían recibido tratamiento previo con trastuzumab. y una quimioterapia con taxanos . [12] [13]

La Comisión Europea aprobó el inotuzumab ozogamicina [14] como monoterapia para el tratamiento de adultos con leucemia linfoblástica aguda (LLA) precursora de células B CD22 positiva en recaída o refractaria el 30 de junio de 2017 bajo el nombre comercial Besponsa® (Pfizer/Wyeth) , [15] seguido el 17 de agosto de 2017 por la FDA. [dieciséis]

El primer conjugado inmunológico anticuerpo-fármaco (iADC), ABBV-3373, [17] mostró una mejora en la actividad de la enfermedad en un estudio de fase 2a de pacientes con artritis reumatoide [18] y un estudio con el segundo iADC, ABBV-154 [19 ] [20] para evaluar los eventos adversos y el cambio en la actividad de la enfermedad en los participantes tratados con inyección subcutánea de ABBV-154 está en curso. [21]

En julio de 2018, Daiichi Sankyo Company, Limited y Glycotope GmbH firmaron un pacto sobre la combinación del anticuerpo TA-MUC1 asociado a tumores en investigación de Glycotope, gatipotuzumab, y la tecnología ADC patentada de Daiichi Sankyo para desarrollar un conjugado de fármaco-anticuerpo gatipotuzumab. [22]

En 2019, AstraZeneca acordó pagar hasta 6.900 millones de dólares para desarrollar conjuntamente DS-8201 con el japonés Daiichi Sankyo . Está destinado a sustituir a Herceptin en el tratamiento del cáncer de mama. DS8201 lleva ocho cargas útiles, en comparación con las cuatro habituales. [2]

Productos comerciales

Trece ADC han recibido la aprobación de comercialización de la FDA, todos para oncoterapias . Belantamab mafodotin está en proceso de ser retirado de la comercialización en Estados Unidos.

Componentes de un ADC

Un conjugado anticuerpo-fármaco consta de 3 componentes: [29] [30] Anticuerpo: se dirige a la superficie de la célula cancerosa y también puede provocar una respuesta terapéutica. Carga útil: provoca la respuesta terapéutica deseada. Enlazador: une la carga útil al anticuerpo y debe ser estable en circulación y solo libera la carga útil en el objetivo deseado. Se han desarrollado y revisado múltiples enfoques de conjugación para la unión al anticuerpo. [31] DAR es la relación fármaco-anticuerpo e indica el nivel de carga de la carga útil en el ADC.

Cargas útiles

Muchas de las cargas útiles de los ADC oncológicos (oADC) se basan en productos naturales [32] y algunas realizan interacciones covalentes con su objetivo. [33] Las cargas útiles incluyen los inhibidores de microtubulina monometil auristatina A MMAE , [34] monometil auristatina F MMAF [35] y mertansina , [36] caliqueamicina aglutinante de ADN [37] e inhibidores de topoisomerasa 1 SN-38 [38] y exatecán [39] resultando en un renacimiento de la síntesis total de productos naturales. [40] Los moduladores del receptor de glucocorticoides (GRM) representan la clase de carga útil más activa para los iADC. [ se necesita aclaración ] Se han desarrollado enfoques que liberan moléculas GRM comercializadas como dexametasona [41] [42] y budesonida [43] . También se han desarrollado moléculas GRM modificadas [44] [45] que permiten la unión del conector con el término ADCidified que describe el proceso de química medicinal de optimización de la carga útil para facilitar la unión del conector. [46] También se han investigado alternativas a las cargas útiles de moléculas pequeñas, por ejemplo, ARNip . [47]

Enlazadores

Un vínculo estable entre el anticuerpo y el agente citotóxico (anticancerígeno) es un aspecto crucial de un ADC. [48] ​​Un conector ADC estable garantiza que se caiga una menor cantidad de carga citotóxica antes de llegar a una célula tumoral, lo que mejora la seguridad y limita las dosis.

Los enlazadores se basan en motivos químicos que incluyen disulfuros , hidrazonas o péptidos (escindibles) o tioéteres (no escindibles). Se demostró que los enlazadores escindibles y no escindibles son seguros en ensayos clínicos y preclínicos. Brentuximab vedotin incluye un conector escindible sensible a enzimas que administra el agente antimicrotúbulo monometil auristatina E o MMAE, un agente antineoplásico sintético, a células malignas CD30 positivas específicas para humanos. MMAE inhibe la división celular al bloquear la polimerización de tubulina. Debido a su alta toxicidad, el MMAE no puede utilizarse como fármaco quimioterapéutico de agente único. Sin embargo, el MMAE vinculado a un anticuerpo monoclonal anti-CD30 (cAC10, una proteína de la membrana celular del factor de necrosis tumoral o receptor de TNF) se mantuvo estable en el líquido extracelular. Es escindible mediante catepsina y seguro para la terapia. Trastuzumab emtansina es una combinación del inhibidor de la formación de microtúbulos mertansina (DM-1) y el anticuerpo trastuzumab que emplea un conector estable y no escindible .

La disponibilidad de enlazadores mejores y más estables ha cambiado la función del enlace químico. El tipo de conector, escindible o no escindible , confiere propiedades específicas al fármaco citotóxico. Por ejemplo, un conector no escindible mantiene el fármaco dentro de la célula. Como resultado, todo el anticuerpo, el conector y el agente citotóxico (anticancerígeno) ingresan a la célula cancerosa objetivo, donde el anticuerpo se degrada a un aminoácido. El complejo resultante (aminoácido, conector y agente citotóxico) se considera el fármaco activo. Por el contrario, los enlaces escindibles se desprenden mediante enzimas en la célula cancerosa. La carga citotóxica puede entonces escapar de la célula objetivo y, en un proceso llamado "muerte de espectadores", atacar a las células vecinas. [49]

Otro tipo de conector escindible, actualmente en desarrollo, añade una molécula adicional entre la citotoxina y el sitio de escisión. Esto permite a los investigadores crear ADC con más flexibilidad sin cambiar la cinética de escisión. Los investigadores están desarrollando un nuevo método de escisión de péptidos basado en la degradación de Edman , un método para secuenciar aminoácidos en un péptido. [50] También se encuentran en desarrollo la conjugación específica de sitio (TDC) [51] y nuevas técnicas de conjugación [52] [53] para mejorar aún más la estabilidad y el índice terapéutico, inmunoconjugados emisores de α, [54] nanopartículas conjugadas con anticuerpos [55] y conjugados anticuerpo-oligonucleótido . [56]

Cualquier cosa conjugada con drogas

A medida que el campo de los conjugados anticuerpo-fármaco ha madurado, ahora una definición más precisa de ADC es Conjugado Cualquier cosa-fármaco. Las alternativas para el componente de direccionamiento de anticuerpos ahora incluyen múltiples fragmentos de anticuerpos más pequeños [57] como diacuerpos , [58] Fab , [59] scFv , [60] y péptidos bicíclicos. [61]

Investigación

Aminoácidos no naturales

La primera generación utiliza tecnologías de enlace que conjugan fármacos de forma no selectiva con residuos de cisteína o lisina en el anticuerpo, lo que da como resultado una mezcla heterogénea. Este enfoque conduce a una seguridad y eficacia subóptimas y complica la optimización de las propiedades biológicas, físicas y farmacológicas. [51] La incorporación específica de un sitio de aminoácidos no naturales genera un sitio para una unión controlada y estable. Esto permite la producción de ADC homogéneos con el anticuerpo vinculado con precisión al fármaco y proporciones controladas de anticuerpo a fármaco, lo que permite la selección del mejor ADC de su clase. [51] Una síntesis abierta libre de células (OCFS) basada en Escherichia coli permite la síntesis de proteínas que contienen aminoácidos no naturales incorporados en un sitio específico y se ha optimizado para una síntesis y plegamiento de proteínas predecibles de alto rendimiento. La ausencia de una pared celular permite la adición de factores no naturales al sistema para manipular la transcripción, la traducción y el plegamiento para proporcionar una modulación precisa de la expresión de proteínas. [62]

Otras áreas de enfermedades

La mayoría de los ADC en desarrollo o en ensayos clínicos son para indicaciones oncológicas y hematológicas. [63] Esto se debe principalmente al inventario de anticuerpos monoclonales, que se dirigen a varios tipos de cáncer. Sin embargo, algunos desarrolladores buscan ampliar la aplicación a otras áreas importantes de enfermedades. [64] [65] [66]

Ver también

Conferencias de la industria

Referencias

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