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Catepsina

Las catepsinas ( del griego antiguo kata- "abajo" y hepsein "hervir"; abreviado CTS ) son proteasas ( enzimas que degradan proteínas) que se encuentran en todos los animales, así como en otros organismos. Hay aproximadamente una docena de miembros de esta familia, que se distinguen por su estructura, mecanismo catalítico y qué proteínas escinden [ cita requerida ] . La mayoría de los miembros se activan en el bajo pH encontrado en los lisosomas . Por lo tanto, la actividad de esta familia reside casi en su totalidad dentro de esos orgánulos . Sin embargo, existen excepciones como la catepsina K , que funciona extracelularmente después de la secreción por los osteoclastos en la resorción ósea . Las catepsinas tienen un papel vital en el recambio celular de los mamíferos.

Clasificación

Importancia clínica

Las catepsinas intervienen en muchos procesos fisiológicos y se las ha relacionado con varias enfermedades humanas. Las catepsinas de cisteína han atraído un importante esfuerzo de investigación como dianas farmacológicas . [1] [2]

Catepsina A

Las deficiencias de esta proteína están relacionadas con múltiples formas de galactosialidosis . La actividad de la catepsina A en lisados ​​de lesiones metastásicas de melanoma maligno es significativamente mayor que en los lisados ​​de foco primario. La catepsina A aumenta en músculos moderadamente afectados por distrofia muscular y enfermedades denervantes.

Catepsina B

La catepsina B puede funcionar como una beta-secretasa 1 , escindiendo la proteína precursora amiloide para producir beta amiloide . [10] La sobreexpresión de la proteína codificada, que es miembro de la familia de la peptidasa C1, se ha asociado con el adenocarcinoma de esófago y otros tumores. [11] La catepsina B también se ha visto implicada en la progresión de varios tumores humanos [3] incluido el cáncer de ovario .

Catepsina D

La catepsina D (una proteasa de aspartilo ) parece escindir una variedad de sustratos como la fibronectina y la laminina . A diferencia de algunas de las otras catepsinas, la catepsina D tiene cierta actividad proteasa a pH neutro. [12] Los altos niveles de esta enzima en las células tumorales parecen estar asociados con una mayor invasividad.

Catepsina K

La catepsina K es la colagenasa mamífera más potente . La catepsina K está involucrada en la osteoporosis , una enfermedad en la que una disminución en la densidad ósea provoca un mayor riesgo de fractura. Los osteoclastos son las células del cuerpo que reabsorben los huesos y secretan catepsina K para descomponer el colágeno , el componente principal de la matriz proteica no mineral del hueso. [13] La catepsina K, entre otras catepsinas, desempeña un papel en la metástasis del cáncer a través de la degradación de la matriz extracelular. [14] Se ha demostrado que la inactivación genética de la catepsina S y K en ratones con aterosclerosis reduce el tamaño de las lesiones ateroscleróticas. [15] La expresión de la catepsina K en células endoteliales cultivadas está regulada por la tensión de corte . [16] También se ha demostrado que la catepsina K desempeña un papel en la artritis. [17]

Catepsina V

La catepsina L de ratón es homóloga a la catepsina V humana. [18] Se ha demostrado que la catepsina L de ratón desempeña un papel en la adipogénesis y la intolerancia a la glucosa en ratones. La catepsina L degrada la fibronectina, el receptor de insulina (IR) y el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1R). Se ha demostrado que los ratones deficientes en catepsina L tienen menos tejido adiposo, niveles séricos más bajos de glucosa e insulina, más subunidades del receptor de insulina, más transportador de glucosa (GLUT4) y más fibronectina que los controles de tipo salvaje. [19]

Inhibidores

Cinco péptidos cíclicos muestran actividad inhibidora hacia las catepsinas humanas L, B, H y K. [20] Varios inhibidores han llegado a ensayos clínicos , dirigidos a las catepsinas K y S como terapias prometedoras para la osteoporosis , la osteoartritis y el dolor crónico . Los inhibidores de la catepsina K, Relacatib, Balicatib y Odanacatib, se interrumpieron durante los ensayos clínicos en las fases I, II y III, respectivamente, debido a efectos secundarios adversos. [21] SAR114137, un inhibidor de la catepsina S, no progresó más allá de la fase I para el dolor crónico. En 2022, STI-1558 , un inhibidor de la catepsina L, recibió la autorización de la FDA para comenzar los estudios de fase I para tratar la COVID-19 . [22]

Zimografía de catepsina

La zimografía es un tipo de electroforesis en gel que utiliza un gel de poliacrilamida copolimerizado con un sustrato para detectar la actividad enzimática. La zimografía de catepsinas separa diferentes catepsinas en función de su migración a través de un gel de poliacrilamida copolimerizado con un sustrato de gelatina . La electroforesis se lleva a cabo en condiciones no reductoras y las enzimas se protegen de la desnaturalización utilizando leupeptina . [23] Después de determinar la concentración de proteínas, se cargan cantidades iguales de proteína tisular en un gel. Luego, se permite que la proteína migre a través del gel. Después de la electroforesis, el gel se coloca en un tampón de renaturalización para devolver las catepsinas a su conformación nativa. Luego, el gel se coloca en un tampón de activación de un pH específico y se deja incubar durante la noche a 37 °C. Este paso de activación permite que las catepsinas degraden el sustrato de gelatina. Cuando el gel se tiñe con una tinción azul de Coomassie , las áreas del gel que aún contienen gelatina aparecen azules. Las áreas del gel donde las catepsinas estaban activas aparecen como bandas blancas. Este protocolo de zimografía de catepsinas se ha utilizado para detectar cantidades de femtomol de catepsina K madura . [23] Las diferentes catepsinas se pueden identificar en función de su distancia de migración debido a sus pesos moleculares: catepsina K (~37 kDa), V (~35 kDa), S (~25 kDa) y L (~20 kDa). Las catepsinas tienen niveles de pH específicos en los que tienen una actividad proteolítica óptima. La catepsina K es capaz de degradar la gelatina a pH 7 y 8, pero estos niveles de pH no permiten la actividad de las catepsinas L y V. A un pH 4, la catepsina V está activa, pero la catepsina K no. Ajustar el pH del tampón de activación puede permitir una mayor identificación de los tipos de catepsina. [24]

Historia

El término catepsina fue acuñado en 1929 por Richard Willstätter y Eugen Bamann para describir una actividad proteolítica de leucocitos y tejidos a pH ligeramente ácido (Willstätter & Bamann (1929) Hoppe-Seylers Z. Physiol. Chemie 180, 127-143). El registro más antiguo de "catepsina" encontrado en la base de datos MEDLINE (por ejemplo, a través de PubMed ) es del Journal of Biological Chemistry en 1949. [25] Sin embargo, las referencias dentro de este artículo indican que las catepsinas se identificaron y nombraron por primera vez alrededor del cambio de siglo XX. Gran parte de este trabajo anterior se realizó en el laboratorio de Max Bergmann , quien pasó las primeras décadas del siglo definiendo estas proteasas. [26]

Cabe destacar que las investigaciones publicadas en la década de 1930 (principalmente por Bergmann) utilizaron el término "enzimas catépticas" para referirse a una amplia familia de proteasas que incluían papaína , bromelina y la propia catepsina. [27] Los esfuerzos iniciales para purificar y caracterizar las proteasas utilizando hemoglobina se produjeron en una época en la que la palabra "catepsina" indicaba una única enzima; [28] la existencia de múltiples miembros distintos de la familia de las catepsinas (p. ej., B, H, L) no parecía entenderse en ese momento. Sin embargo, en 1937 Bergmann y sus colegas comenzaron a diferenciar las catepsinas en función de su origen en el cuerpo humano (p. ej., catepsina del hígado, catepsina del bazo). [26]

Referencias

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