Calixarenos : Compuestos originalmente macrocíclicos capaces de adoptar una conformación en forma de cesta (o "cáliz"). Se forman a partir de p-hidrocarbilfenoles y formaldehído. El término ahora se aplica a una variedad de derivados por sustitución del hidrocarburo ciclo{oligo(1,3-fenileno)metileno}. [1]
Un calixareno es un macrociclo u oligómero cíclico basado en fenoles unidos a metileno . Con cavidades hidrofóbicas que pueden contener moléculas o iones más pequeños, los calixarenos pertenecen a la clase de cavitandos conocidos en la química de hospedador-huésped . [2]
La nomenclatura del calixareno es sencilla e implica contar el número de unidades repetidas en el anillo e incluirlo en el nombre. Un calix[4]areno tiene 4 unidades en el anillo y un calix[6]areno tiene 6. Se añade un sustituyente en la posición meso R b al nombre con un prefijo C- como en C-metilcalix[6]areno [3] La palabra calixareno se deriva del griego calix o cáliz porque este tipo de molécula se asemeja a un jarrón (o taza) y de la palabra arene que se refiere al bloque de construcción aromático.
Los calixarenos se producen generalmente por condensación de dos componentes: un compuesto aromático rico en electrones, clásicamente un fenol 4-sustituido, y un aldehído, clásicamente formaldehído. [4] [5]
La síntesis de calixarenos puede resultar complicada, ya que en su lugar se obtienen mezclas complejas de oligómeros lineales y cíclicos. Con materiales de partida y condiciones de reacción bien ajustadas, la síntesis también puede ser sorprendentemente eficiente. Los calixarenos son poco solubles como compuestos originales y tienen puntos de fusión elevados. [8]
![De izquierda a derecha con n = 4 calix[4]areno, resorcinol[4]areno, pirogalol[4]areno. Ra es un sustituyente alquilo, Rb es hidrógeno con formaldehído o fenilo con benzaldehído, Rc es hidrógeno en los compuestos originales.](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/b/bd/Calixarene-schema.png/1280px-Calixarene-schema.png)
Los calixarenos se caracterizan por una forma tridimensional de canasta, taza o cubo. En los calix[4]arenos el volumen interno es de alrededor de 10 angstroms cúbicos. Los calixarenos se caracterizan por un borde superior ancho y un borde inferior estrecho y un anillo central . Con fenol como material de partida, los 4 grupos hidroxilo son intraanulares en el borde inferior. En un resorcin[4]areno, 8 grupos hidroxilo se colocan extraanulares en el anillo superior. Los calixarenos existen en diferentes conformaciones químicas porque la rotación alrededor del puente de metileno no es difícil. En el calix[4]areno existen 4 conformaciones arriba-abajo: cono ( grupo puntual C 2v ,C 4v ), cono parcial C s , C 2h 1,2 alterno y D 2d 1,3 alterno . Los 4 grupos hidroxilo interactúan mediante enlaces de hidrógeno y estabilizan la conformación de cono. Esta conformación está en equilibrio dinámico con las otras conformaciones. Las conformaciones se pueden bloquear en su lugar con sustituyentes adecuados que reemplacen los grupos hidroxilo, lo que aumenta la barrera rotacional . Alternativamente, colocar un sustituyente voluminoso en el borde superior también bloquea una conformación. El calixareno basado en p-tert-butil fenol también es un cono. [9] Los calixarenos están estructuralmente relacionados con los pilararenos .
En 1872, Adolf von Baeyer mezcló varios aldehídos, incluido el formaldehído, con fenoles en una solución fuertemente ácida. Los alquitranes resultantes desafiaban la caracterización, pero representaban los productos típicos de una polimerización de fenol/formaldehído. Leo Baekeland descubrió que estos alquitranes podían curarse hasta convertirse en una sustancia quebradiza que comercializó como " baquelita ". Este polímero fue el primer plástico sintético comercial.
El éxito de la baquelita estimuló las investigaciones científicas sobre la química de la reacción fenol/formaldehído. Uno de los resultados fue el descubrimiento realizado en 1942 por Alois Zinke de que los p-alquilfenoles y el formaldehído en una solución fuertemente básica producen mezclas que contienen tetrámeros cíclicos. Al mismo tiempo, Joseph Niederl y HJ Vogel obtuvieron tetrámeros cíclicos similares a partir de la reacción catalizada por ácido del resorcinol y aldehídos como el benzaldehído. Algunos años después, John Cornforth demostró que el producto del p-terc-butilfenol y el formaldehído es una mezcla del tetrámero cíclico y otro ciclómero ambiguo. Su interés en estos compuestos se centró en las propiedades tuberculostáticas de sus derivados oxietilados.
A principios de los años 70, C. David Gutsche reconoció la forma de cáliz del tetrámero cíclico y pensó que podría proporcionar la estructura para construir un xenólogo enzimático. Inició un estudio que duró tres décadas. Su atención a estos compuestos surgió de su conocimiento de los demulsionantes comerciales de la compañía Petrolite , fabricados mediante etoxilación de los productos aún ambiguos de p-alquilfenoles y formaldehído. Introdujo el nombre "calixareno": de "calix", el nombre griego de un cáliz, y "areno" por la presencia de grupos arilo en la matriz cíclica. También determinó las estructuras del tetrámero, hexámero y octámero cíclicos, junto con los procedimientos para obtener estos materiales en rendimientos buenos a excelentes. Luego estableció procedimientos para unir grupos funcionales a los bordes superior e inferior y trazó un mapa de los estados conformacionales de estas moléculas flexibles. Además, demostró que el tetrámero cíclico puede congelarse en una conformación de cono, mediante la adición de sustituyentes mediblemente grandes al "borde" inferior de la forma del cáliz.
Simultáneamente con el trabajo de Gutsche se encontraba el de Hermann Kämmerer y Volker Böhmer, quienes desarrollaron métodos para la síntesis escalonada de calixarenos. Los químicos de la Universidad de Parma , Giovanni Andreetti, Rocco Ungaro y Andrea Pochini fueron los primeros en resolver imágenes cristalográficas de rayos X de calixarenos. A mediados de la década de 1980, otros investigadores se unieron al campo de la química del calixareno. Se ha convertido en un aspecto importante de la química supramolecular y atrae la atención de cientos de científicos de todo el mundo. Los tetrámeros cíclicos de Niederl a partir de resorcinol y aldehídos fueron estudiados en detalle por Donald J. Cram , quien llamó a los compuestos derivados " cavitandos " y " carcerandos ". En la monografía de Gutsche se puede encontrar una historia precisa y detallada de los calixarenos junto con una amplia discusión de la química del calixareno.
Los calixarenos solubles en agua, como el para-sulfontocalix[4]areno, no sólo se han estudiado para la administración de fármacos, [10] sino también por su potencial como fármacos farmacéuticos en sí mismos, combatiendo directamente la enfermedad. [11] Se ha demostrado, por ejemplo, que el calix[6]areno inhibe la biogénesis de vesículas extracelulares en el cáncer de páncreas . A su vez, esto perjudica la liberación de enzimas metaloproteasas de matriz en el microambiente tumoral , lo que a su vez ralentiza la metástasis de la enfermedad. [12] Por lo tanto, junto con su baja toxicidad, se consideran agentes prometedores para combatir la enfermedad oncológica. [13]
Los calixarenos se utilizan en aplicaciones comerciales como electrodos selectivos de sodio para la medición de los niveles de sodio en sangre. Los calixarenos también forman complejos con cadmio , plomo , lantánidos y actínidos . El calix[5]areno y el fulereno C70 en p -xileno forman un complejo supramolecular en forma de rótula. [14] Los calixarenos también forman sales de amonio exo-calix con aminas alifáticas como la piperidina . [15] Los derivados u homólogos del calix[4]areno exhiben un comportamiento de unión altamente selectivo hacia los aniones (especialmente aniones halógenos ) con cambios en las propiedades ópticas como la fluorescencia . [16]
Los calixarenos en general, y más específicamente los calix[4]arenos, han sido ampliamente investigados como plataformas para catalizadores. Algunos compuestos complejos son activos para reacciones hidrolíticas. [17] [18]
Los calixarenos son de interés como miméticos de enzimas, componentes de electrodos o sensores sensibles a iones, membranas selectivas, óptica no lineal [19] y en fases estacionarias de HPLC . Además, en nanotecnología los calixarenos se utilizan como resistencia negativa para litografía de haz de electrones de alta resolución . [20]
Se ha descubierto que un tetratia[4]areno imita algunas propiedades de las proteínas acuaporinas . [21] Este calixareno adopta una conformación 1,3-alterna (los grupos metoxi pueblan el anillo inferior) y el agua no está contenida en la cesta, sino que es atrapada por dos grupos terc-butilo opuestos en el borde exterior en una pinza. Los cristales no porosos e hidrófobos se sumergen en agua durante 8 horas, tiempo durante el cual la relación calixareno:agua adquiere, no obstante, el valor de uno.
Los calixarenos aceleran las reacciones que tienen lugar dentro de la concavidad mediante una combinación del efecto de concentración local y la estabilización polar del estado de transición . Se ha descubierto que un cavitando de resorcin[4]areno extendido acelera la velocidad de reacción de una reacción de Menshutkin entre quinuclidina y bromuro de butilo en un factor de 1600. [22]
En los heterocalixarenos las unidades fenólicas son reemplazadas por heterociclos , [23] por ejemplo por furanos en calix[n]furanos y por piridinas en calix[n]piridinas. Los calixarenos han sido utilizados como la porción macrocíclica de un rotaxano y dos moléculas de calixareno unidas covalentemente por los bordes inferiores forman carcerands .