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Calcineurina

Estructura cristalográfica del heterodímero de calcineurina compuesto por las subunidades catalítica ( PPP3CA ) y reguladora ( PPP3R1 ). [1]

La calcineurina ( CaN ) es una proteína fosfatasa serina/treonina dependiente de calcio y calmodulina (también conocida como proteína fosfatasa 3 y fosfatasa serina-treonina dependiente de calcio). [2] Activa las células T del sistema inmunológico y puede bloquearse con medicamentos. La calcineurina activa el factor nuclear citoplasmático de células T activadas ( NFATc ), un factor de transcripción , al desfosforilarlo . Luego, el NFATc activado se transloca al núcleo, donde regula positivamente la expresión de interleucina 2 (IL-2), que, a su vez, estimula el crecimiento y la diferenciación de la respuesta de las células T. La calcineurina es el objetivo de una clase de medicamentos llamados inhibidores de la calcineurina , que incluyen ciclosporina , voclosporina , pimecrolimus y tacrolimus .

Estructura

La calcineurina es un heterodímero de una subunidad catalítica de unión a calmodulina de 61 kD, la calcineurina A, y una subunidad reguladora de unión a Ca 2+ de 19 kD , la calcineurina B. Hay tres isoenzimas de la subunidad catalítica, cada una codificada por un gen separado ( PPP3CA , PPP3CB y PPP3CC ) y dos isoformas de la reguladora, también codificadas por genes separados ( PPP3R1 , PPP3R2 ).

Mecanismo de acción

Cuando una célula presentadora de antígeno interactúa con un receptor de células T en las células T , hay un aumento en el nivel citoplasmático de calcio, que activa la calcineurina uniéndose a una subunidad reguladora y activando la unión de la calmodulina . [3] La calcineurina induce factores de transcripción ( NFAT ) que son importantes en la transcripción de genes IL-2. IL-2 activa los linfocitos T colaboradores e induce la producción de otras citocinas. De esta manera, gobierna la acción de los linfocitos citotóxicos . Se cree que la cantidad de IL-2 producida por las células T colaboradoras influye significativamente en el alcance de la respuesta inmunitaria.

Relevancia clínica

Enfermedades reumáticas

Los inhibidores de la calcineurina se prescriben para la artritis reumatoide (AR) en adultos como un solo fármaco o en combinación con metotrexato . La formulación en microemulsión está aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU . para el tratamiento de la AR gravemente activa. También se prescribe para: artritis psoriásica , psoriasis , enfermedad de Behçet ocular aguda , artritis idiopática juvenil , polimiositis y dermatomiositis en adultos y jóvenes, lupus eritematoso sistémico en adultos y jóvenes , nefritis membranosa lúpica en adultos , esclerosis sistémica , anemia aplásica , síndrome nefrótico resistente a esteroides , dermatitis atópica , asma grave dependiente de corticosteroides , colitis ulcerosa grave , pénfigo vulgar , miastenia gravis y enfermedad del ojo seco , con o sin síndrome de Sjögren (administrado como emulsión oftálmica). [4]

Esquizofrenia

La calcineurina está vinculada a receptores de varias sustancias químicas cerebrales, entre ellas el glutamato , la dopamina y el GABA . [5] Un experimento con ratones genéticamente modificados que no podían producir calcineurina mostró síntomas similares a los de los humanos con esquizofrenia : deterioro de la memoria de trabajo , déficit de atención, comportamiento social aberrante y varias otras anomalías características de la esquizofrenia. [6]

Diabetes

La calcineurina junto con NFAT, puede mejorar la función de las células beta pancreáticas de los diabéticos . [7] [8] Por lo tanto, el tacrolimus contribuye al desarrollo frecuente de nueva diabetes después del trasplante renal. [9]

La señalización de calcineurina/NFAT es necesaria para la maduración y función pulmonar perinatal. [10]

Trasplante de órganos

Los inhibidores de la calcineurina, como el tacrolimus y la ciclosporina, se utilizan para suprimir el sistema inmunológico en los receptores de alotrasplantes de órganos para prevenir el rechazo del tejido trasplantado. [11]

Interacciones

Se ha demostrado que la calcineurina interactúa con RCAN1 [12] y AKAP5 . [13]

Referencias

  1. ^ PDB : 1AUI ​; Kissinger CR, Parge HE, Knighton DR, Lewis CT, Pelletier LA, Tempczyk A, Kalish VJ, Tucker KD, Showalter RE, Moomaw EW (diciembre de 1995). "Estructuras cristalinas de la calcineurina humana y el complejo FKBP12-FK506-calcineurina humana". Nature . 378 (6557): 641–4. Código Bibliográfico :1995Natur.378..641K. doi :10.1038/378641a0. PMID  8524402. S2CID  4337105.
  2. ^ Liu L, Zhang J, Yuan J, Dang Y, Yang C, Chen X, Xu J, Yu L (marzo de 2005). "Caracterización de una subunidad reguladora humana del gen de la proteína fosfatasa 3 (PPP3RL) expresada específicamente en los testículos". Mol. Biol. Rep . 32 (1): 41–5. doi :10.1007/s11033-004-4250-4. PMID  15865209. S2CID  43848098.
  3. ^ Yamashita M, Katsumata M, Iwashima M, Kimura M, Shimizu C, Kamata T, Shin T, Seki N, Suzuki S, Taniguchi M, Nakayama T (junio de 2000). "La activación de la calcineurina inducida por el receptor de células T regula el desarrollo de las células T auxiliares de tipo 2 modificando el complejo de señalización del receptor de interleucina 4". J. Exp. Med . 191 (11): 1869–79. doi :10.1084/jem.191.11.1869. PMC 2213529. PMID  10839803 . 
  4. ^ "Farmacología y efectos secundarios de la ciclosporina y el tacrolimus". UpToDate . 2014-04-10.
  5. ^ Bannai H, Lévi S, Schweizer C, Inoue T, Launey T, Racine V, Sibarita JB, Mikoshiba K, Triller A (2009). "Ajuste dependiente de la actividad de la neurotransmisión inhibitoria basado en la dinámica de difusión del receptor GABA". Neuron . 62 (5): 670–82. doi : 10.1016/j.neuron.2009.04.023 . PMID  19524526. S2CID  18512241.
  6. ^ Miyakawa T, Leiter LM, Gerber DJ, Gainetdinov RR, Sotnikova TD, Zeng H, Caron MG, Tonegawa S (julio de 2003). "Los ratones knock-out condicional de calcineurina exhiben múltiples comportamientos anormales relacionados con la esquizofrenia". Proc. Natl. Sci. USA . 100 (15): 8987–92. Bibcode :2003PNAS..100.8987M. doi : 10.1073/pnas.1432926100 . PMC 166425 . PMID  12851457. 
  7. ^ Heit JJ, Apelqvist AA, Gu X, Winslow MM, Neilson JR, Crabtree GR, Kim SK (septiembre de 2006). "La señalización calcineurina/NFAT regula el crecimiento y la función de las células beta pancreáticas". Nature . 443 (7109): 345–9. Bibcode :2006Natur.443..345H. doi :10.1038/nature05097. PMID  16988714. S2CID  4397036.
  8. ^ Heit JJ (octubre de 2007). "Señalización calcineurina/NFAT en las células beta: de la diabetes a las nuevas terapias". BioEssays . 29 (10): 1011–21. doi :10.1002/bies.20644. PMID  17876792. S2CID  21027866.
  9. ^ Crutchlow MF, Bloom RD (2007). "Hiperglucemia asociada al trasplante: una nueva mirada a un viejo problema". Clin J Am Soc Nephrol . 2 (2): 343–55. doi : 10.2215/CJN.03671106 . PMID  17699434.
  10. ^ Davé V, Childs T, Xu Y, Ikegami M, Besnard V, Maeda Y, Wert SE, Neilson JR, Crabtree GR, Whitsett JA (octubre de 2006). "La señalización calcineurina/Nfat es necesaria para la maduración y función pulmonar perinatal". J. Clin. Invest . 116 (10): 2597–609. doi :10.1172/JCI27331. PMC 1570374. PMID  16998587 . 
  11. ^ "Tacrolimus". Formulario de Nueva Zelanda v81 . 1 de marzo de 2019.
  12. ^ Fuentes JJ, Genescà L, Kingsbury TJ, Cunningham KW, Pérez-Riba M, Estivill X, de la Luna S (julio de 2000). "DSCR1, sobreexpresado en el síndrome de Down, es un inhibidor de las vías de señalización mediadas por calcineurina". Hum. Mol. Genet . 9 (11): 1681–90. doi : 10.1093/hmg/9.11.1681 . PMID  10861295.
  13. ^ Kashishian A, Howard M, Loh C, Gallatin WM, Hoekstra MF, Lai Y (octubre de 1998). "AKAP79 inhibe la calcineurina a través de un sitio distinto de la región de unión a la inmunofilina". J. Biol. Chem . 273 (42): 27412–9. doi : 10.1074/jbc.273.42.27412 . PMID  9765270.

Lectura adicional

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