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RCAN1

El gen 1 de la región crítica del síndrome de Down , también conocido como DSCR1 , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen RCAN1 . [5]

Ubicación y organización de genes.

DSCR1 en humanos está ubicado en el borde centromérico del DSCR y codifica un inhibidor de la señalización de calcineurina/ NFAT (células T activadas por factor nuclear). [6]

La secuencia genómica de DSCR1 de un total de 45 kb contiene 7 exones y 6 intrones , diferentes análisis de ADNc arrojan que los primeros cuatro exones son alternativos y codifican dos isoformas de 197 aminoácidos, y una isoforma codifica 171 aminoácidos que difieren en su N terminal . Mientras que el resto de los 168 residuos son comunes. También hay una región promotora alternativa con aproximadamente 900 pb entre el exón 3 y 4, lo que sugiere que la cuarta isoforma podría ser penetrada desde otro promotor. [7]

Función

La proteína codificada por este gen interactúa con la calcineurina A e inhibe las vías de señalización de transcripción genética dependientes de la calcineurina, lo que posiblemente afecta el desarrollo del sistema nervioso central . Se han encontrado tres variantes de transcripción que codifican tres isoformas diferentes para este gen. [5] En las células endoteliales , VEGF estimula la expresión de RCAN1.4, que regula la expresión génica, la migración celular y la morfogénesis tubular. [8]

Estructura

DSCR1 Consiste en supuestos motivos funcionales y un dominio de unión a calcineurina. DSCR1 contiene dos dominios de unión a SH3 ricos en prolina, generalmente denominados dominio rico en prolina (PRD), que define la familia de proteínas. Los dominios SH3 o PRD son muy importantes para permitir la unión de la proteína a proteínas relacionadas con la endocitosis, como ITSN1 y anfifisina 1 y 2. [9]

Significación clínica

Este gen está ubicado en la región mínima candidata para el fenotipo del síndrome de Down y está sobreexpresado en el cerebro de los fetos con síndrome de Down. La sobreexpresión crónica de este gen puede provocar ovillos neurofibrilares como los asociados con la enfermedad de Alzheimer . [5] [10] RCAN1 ayuda a coordinar el metabolismo de todo el cuerpo y puede ser un objetivo importante en el tratamiento de la obesidad. [11]

Enfermedades asociadas

Sistema nervioso central

Todos los pacientes con síndrome de Down (SD) desarrollan cambios neuropatológicos idénticos a la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer (EA) en la mediana edad, como placas neuríticas y pérdida neuronal. Por tanto, los pacientes con SD son modelos perfectos para estudiar la patogénesis de la EA. [12] La sobreexpresión crónica de DSCR1 está relacionada con el síndrome de Down y la EA, [13] mientras que su escasez se reporta en la enfermedad de Huntington . [14] DSCR1 se expresa excesivamente en el sistema nervioso central de los embriones, y la proteína luego se sobreexpresa en el cerebro de pacientes con síndrome de Down. Sin embargo, el péptido neurotrófico PACAP (o péptido activador de la adenilato ciclasa pituitaria), que es responsable del desarrollo, la diferenciación y la supervivencia, y de varias partes de la memoria y el aprendizaje, se dirige al RCAN1, un gen relacionado con el síndrome de Down, que induce la expresión del regulador de la calcineurina. 1, mediante la activación de la vía PKA-CREB, y esto es importante para comprender los mecanismos de diferenciación neuronal y apuntar a la expresión adecuada de RCAN1. [15]

Cáncer

Se sugiere que la razón por la que los pacientes con síndrome de Down están menos predispuestos a ciertos cánceres se debe al impacto de este gen al reducir el suministro de sangre a las células tumorales. [16] También se propone mediante estudios epidemiológicos que los pacientes con SD tienen un mayor riesgo de leucemia , por otro lado tienen un menor riesgo de cáncer y otras enfermedades relacionadas con la angiogénesis , como la retinopatía diabética y la aterosclerosis , lo que indica que uno o más genes trisómicos en el cromosoma 21 es responsable de proteger a los pacientes con síndrome de Down contra el cáncer, y esta defensa contra el cáncer podría ser el resultado de la supresión de la angiogénesis. [dieciséis]

Interacciones

Se ha demostrado que DSCR1 interactúa con la calcineurina . [17]

El peróxido de hidrógeno (H 2 O 2 ) aumenta la sobreexpresión de la proteína RCAN1. Sin embargo, el tratamiento con antioxidantes e inhibidores de las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK) bloquea el aumento de la expresión de RCAN1 por el H 2 O 2 . Demostrando que el aumento de expresión es el resultado de la generación de especies reactivas de oxígeno y la activación de MAPK. Además, la fosforilación es importante para la expresión de la proteína reguladora RCAN1. Porque la fosforilación de la expresión de RCAN1 por H 2 O 2 aumenta la vida media de la proteína. [18]

Ver también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000159200 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000022951 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ abc "Regulador RCAN1 de calcineurina 1 [Homo sapiens (humano)]" . Consultado el 28 de diciembre de 2022 .
  6. ^ Arron JR, Winslow MM, Polleri A, Chang CP, Wu H, Gao X, et al. (junio de 2006). "Desregulación de NFAT por aumento de dosis de DSCR1 y DYRK1A en el cromosoma 21". Naturaleza . 441 (7093): 595–600. Código Bib :2006Natur.441..595A. doi : 10.1038/naturaleza04678. PMID  16554754. S2CID  4428187.
  7. ^ Pfister SC, Machado-Santelli GM, Han SW, Henrique-Silva F (septiembre de 2002). "Análisis mutacionales de las señales implicadas en la localización subcelular de DSCR1". Biología celular BMC . 3 : 24. doi : 10.1186/1471-2121-3-24 . PMC 128833 . PMID  12225619. 
  8. ^ Holmes K, Chapman E, Véase V, Cross MJ (julio de 2010). "VEGF estimula la expresión de RCAN1.4 en células endoteliales a través de una vía que requiere Ca2+/calcineurina y proteína quinasa C-delta". MÁS UNO . 5 (7): e11435. Código Bib : 2010PLoSO...511435H. doi : 10.1371/journal.pone.0011435 . PMC 2897886 . PMID  20625401. 
  9. ^ Keating DJ, Chen C, Pritchard MA (noviembre de 2006). "Enfermedad de Alzheimer y disfunción endocítica: pistas de las proteínas relacionadas con el síndrome de Down, DSCR1 e ITSN1". Reseñas de investigaciones sobre el envejecimiento . 5 (4): 388–401. doi :10.1016/j.arr.2005.11.001. PMID  16442855. S2CID  12867672.
  10. ^ Martin KR, Corlett A, Dubach D, Mustafa T, Coleman HA, Parkington HC y col. (Julio de 2012). "La sobreexpresión de RCAN1 provoca déficits del hipocampo similares al síndrome de Down que alteran el aprendizaje y la memoria". Genética Molecular Humana . 21 (13): 3025–41. doi : 10.1093/hmg/dds134 . PMID  22511596.
  11. ^ Podrido, David; Peiris, Heshan; Grinsfelder, D. Bennett; Martín, Alyce M.; Burchfield, Jana; Parra, Valentina; Casco, Christi; Morales, Cyndi R.; Jessup, Claire F.; Matusica, Dusan; Parks, Brian W. (diciembre de 2018). "El regulador de calcineurina 1 ayuda a coordinar el metabolismo y la termogénesis de todo el cuerpo". Informes EMBO . 19 (12): e44706. doi :10.15252/embr.201744706. ISSN  1469-3178. PMC 6280800 . PMID  30389725. 
  12. ^ Sun X, Wu Y, Herculano B, Song W (21 de abril de 2014). "La sobreexpresión de RCAN1 exacerba la apoptosis neuronal inducida por sobrecarga de calcio". MÁS UNO . 9 (4): e95471. Código Bib : 2014PLoSO...995471S. doi : 10.1371/journal.pone.0095471 . PMC 3994074 . PMID  24751678. 
  13. ^ Ermak G, Morgan TE, Davies KJ (octubre de 2001). "La sobreexpresión crónica del gen inhibidor de la calcineurina DSCR1 (Adapt78) está asociada con la enfermedad de Alzheimer". La Revista de Química Biológica . 276 (42): 38787–94. doi : 10.1074/jbc.M102829200 . PMID  11483593. S2CID  38420676.
  14. ^ Ermak G, Hench KJ, Chang KT, Sachdev S, Davies KJ (mayo de 2009). "El regulador de calcineurina (RCAN1-1L) es deficiente en la enfermedad de Huntington y protege contra la toxicidad de la Huntingtina mutante in vitro". La Revista de Química Biológica . 284 (18): 11845–53. doi : 10.1074/jbc.M900639200 . PMC 2673253 . PMID  19270310. 
  15. ^ Lee EH, Kim SS, Lee S, Baek KH, Seo SR (agosto de 2015). "El polipéptido activador de adenilato ciclasa hipofisaria (PACAP) se dirige a la región candidata 1 del síndrome de Down (DSCR1 / RCAN1) para controlar la diferenciación neuronal". La Revista de Química Biológica . 290 (34): 21019–31. doi : 10.1074/jbc.M115.639476 . PMC 4543660 . PMID  26157140. 
  16. ^ ab Baek KH, Zaslavsky A, Lynch RC, Britt C, Okada Y, Siarey RJ, et al. (junio de 2009). "Supresión del crecimiento tumoral por síndrome de Down y el papel del inhibidor de la calcineurina DSCR1". Naturaleza . 459 (7250): 1126–30. Código Bib : 2009Natur.459.1126B. doi : 10.1038/naturaleza08062. PMC 2724004 . PMID  19458618. 
  17. ^ Fuentes JJ, Genescà L, Kingsbury TJ, Cunningham KW, Pérez-Riba M, Estivill X, de la Luna S (julio de 2000). "DSCR1, sobreexpresado en el síndrome de Down, es un inhibidor de las vías de señalización mediadas por calcineurina". Genética Molecular Humana . 9 (11): 1681–90. doi : 10.1093/hmg/9.11.1681 . PMID  10861295.
  18. ^ Kim SS, Seo SR (29 de enero de 2013). "La activación de MAPK inducida por peróxido de hidrógeno provoca el aumento de la expresión de la proteína RCAN1 (DSCR1)". Genes y genómica . 35 (1): 111-116. doi :10.1007/s13258-013-0080-x. ISSN  1976-9571. S2CID  15858776.

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