Gen codificador de proteínas en humanos.
El gen 1 de la región crítica del síndrome de Down , también conocido como DSCR1 , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen RCAN1 . [5]
Ubicación y organización de genes.
DSCR1 en humanos está ubicado en el borde centromérico del DSCR y codifica un inhibidor de la señalización de calcineurina/ NFAT (células T activadas por factor nuclear). [6]
La secuencia genómica de DSCR1 de un total de 45 kb contiene 7 exones y 6 intrones , diferentes análisis de ADNc arrojan que los primeros cuatro exones son alternativos y codifican dos isoformas de 197 aminoácidos, y una isoforma codifica 171 aminoácidos que difieren en su N terminal . Mientras que el resto de los 168 residuos son comunes. También hay una región promotora alternativa con aproximadamente 900 pb entre el exón 3 y 4, lo que sugiere que la cuarta isoforma podría ser penetrada desde otro promotor. [7]
Función
La proteína codificada por este gen interactúa con la calcineurina A e inhibe las vías de señalización de transcripción genética dependientes de la calcineurina, lo que posiblemente afecta el desarrollo del sistema nervioso central . Se han encontrado tres variantes de transcripción que codifican tres isoformas diferentes para este gen. [5] En las células endoteliales , VEGF estimula la expresión de RCAN1.4, que regula la expresión génica, la migración celular y la morfogénesis tubular. [8]
Estructura
DSCR1 Consiste en supuestos motivos funcionales y un dominio de unión a calcineurina. DSCR1 contiene dos dominios de unión a SH3 ricos en prolina, generalmente denominados dominio rico en prolina (PRD), que define la familia de proteínas. Los dominios SH3 o PRD son muy importantes para permitir la unión de la proteína a proteínas relacionadas con la endocitosis, como ITSN1 y anfifisina 1 y 2. [9]
Significación clínica
Este gen está ubicado en la región mínima candidata para el fenotipo del síndrome de Down y está sobreexpresado en el cerebro de los fetos con síndrome de Down. La sobreexpresión crónica de este gen puede provocar ovillos neurofibrilares como los asociados con la enfermedad de Alzheimer . [5] [10] RCAN1 ayuda a coordinar el metabolismo de todo el cuerpo y puede ser un objetivo importante en el tratamiento de la obesidad. [11]
Enfermedades asociadas
Sistema nervioso central
Todos los pacientes con síndrome de Down (SD) desarrollan cambios neuropatológicos idénticos a la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer (EA) en la mediana edad, como placas neuríticas y pérdida neuronal. Por tanto, los pacientes con SD son modelos perfectos para estudiar la patogénesis de la EA. [12]
La sobreexpresión crónica de DSCR1 está relacionada con el síndrome de Down y la EA, [13] mientras que su escasez se reporta en la enfermedad de Huntington . [14] DSCR1 se expresa excesivamente en el sistema nervioso central de los embriones, y la proteína luego se sobreexpresa en el cerebro de pacientes con síndrome de Down. Sin embargo, el péptido neurotrófico PACAP (o péptido activador de la adenilato ciclasa pituitaria), que es responsable del desarrollo, la diferenciación y la supervivencia, y de varias partes de la memoria y el aprendizaje, se dirige al RCAN1, un gen relacionado con el síndrome de Down, que induce la expresión del regulador de la calcineurina. 1, mediante la activación de la vía PKA-CREB, y esto es importante para comprender los mecanismos de diferenciación neuronal y apuntar a la expresión adecuada de RCAN1. [15]
Cáncer
Se sugiere que la razón por la que los pacientes con síndrome de Down están menos predispuestos a ciertos cánceres se debe al impacto de este gen al reducir el suministro de sangre a las células tumorales. [16]
También se propone mediante estudios epidemiológicos que los pacientes con SD tienen un mayor riesgo de leucemia , por otro lado tienen un menor riesgo de cáncer y otras enfermedades relacionadas con la angiogénesis , como la retinopatía diabética y la aterosclerosis , lo que indica que uno o más genes trisómicos en el cromosoma 21 es responsable de proteger a los pacientes con síndrome de Down contra el cáncer, y esta defensa contra el cáncer podría ser el resultado de la supresión de la angiogénesis. [dieciséis]
Interacciones
Se ha demostrado que DSCR1 interactúa con la calcineurina . [17]
El peróxido de hidrógeno (H 2 O 2 ) aumenta la sobreexpresión de la proteína RCAN1. Sin embargo, el tratamiento con antioxidantes e inhibidores de las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK) bloquea el aumento de la expresión de RCAN1 por el H 2 O 2 . Demostrando que el aumento de expresión es el resultado de la generación de especies reactivas de oxígeno y la activación de MAPK. Además, la fosforilación es importante para la expresión de la proteína reguladora RCAN1. Porque la fosforilación de la expresión de RCAN1 por H 2 O 2 aumenta la vida media de la proteína. [18]
Ver también
Referencias
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