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Mi c

Myc es una familia de genes reguladores y protooncogenes que codifican factores de transcripción. La familia Myc consta de tres genes humanos relacionados: c-myc ( MYC ), l-myc ( MYCL ) y n-myc ( MYCN ). c-myc (también denominado a veces MYC ) fue el primer gen descubierto en esta familia, debido a la homología con el gen viral v-myc.

En el cáncer , c-myc a menudo se expresa de forma constitutiva (persistente). Esto conduce a una mayor expresión de muchos genes, algunos de los cuales están implicados en la proliferación celular , contribuyendo a la formación del cáncer. [1] Una translocación humana común que involucra c-myc es fundamental para el desarrollo de la mayoría de los casos de linfoma de Burkitt . [2] También se ha observado una regulación positiva constitutiva de los genes Myc en el carcinoma de cuello uterino, colon, mama, pulmón y estómago. [1]

Por tanto, Myc se considera un objetivo prometedor para los fármacos contra el cáncer. [3] Desafortunadamente, Myc posee varias características que han dificultado su administración hasta la fecha, de modo que cualquier medicamento contra el cáncer destinado a inhibir Myc puede seguir requiriendo perturbar la proteína indirectamente, como apuntar al ARNm de la proteína en lugar de hacerlo. a través de una pequeña molécula que se dirige a la propia proteína. [4] [5]

c-Myc también desempeña un papel importante en la biología de las células madre y fue uno de los factores originales de Yamanaka utilizados para reprogramar células somáticas en células madre pluripotentes inducidas . [6]

En el genoma humano , C-myc se encuentra en el cromosoma 8 y se cree que regula la expresión del 15% de todos los genes [7] mediante la unión a secuencias de cajas potenciadoras ( cajas E ).

Además de su papel como factor de transcripción clásico, N-myc puede reclutar histonas acetiltransferasas (HAT). Esto le permite regular la estructura global de la cromatina mediante la acetilación de histonas. [8]

Descubrimiento

La familia Myc se estableció por primera vez después del descubrimiento de la homología entre un oncogén transportado por el virus aviar , Myelocitomatosis ( v -myc ; P10395 ) y un gen humano sobreexpresado en varios cánceres, el Myc celular ( c -Myc ). . [ cita necesaria ] Más tarde, el descubrimiento de más genes homólogos en humanos llevó a la adición de n-Myc y l-Myc a la familia de genes. [9]

El ejemplo más frecuentemente discutido de c-Myc como protooncogén es su implicación en el linfoma de Burkitt . En el linfoma de Burkitt, las células cancerosas muestran translocaciones cromosómicas , más comúnmente entre el cromosoma 8 y el cromosoma 14 [t(8;14)]. Esto hace que c-Myc se coloque corriente abajo de la región promotora de inmunoglobulina (Ig) altamente activa, lo que lleva a la sobreexpresión de Myc .

Estructura

Todos los productos proteicos de los genes de la familia Myc pertenecen a la familia Myc de factores de transcripción, que contienen motivos estructurales bHLH (hélice-bucle-hélice básica) y LZ ( cremallera de leucina ). El motivo bHLH permite que las proteínas Myc se unan al ADN , mientras que el motivo de unión al TF con cremallera de leucina permite la dimerización con Max , otro factor de transcripción bHLH.

El ARNm de Myc contiene un IRES (sitio de entrada al ribosoma interno) que permite que el ARN se traduzca en proteína cuando se inhibe la traducción dependiente de la tapa 5' , como durante una infección viral.

Función

Las proteínas Myc son factores de transcripción que activan la expresión de muchos genes proproliferativos mediante la unión de secuencias de cajas potenciadoras ( cajas E ) y el reclutamiento de histonas acetiltransferasas (HAT). Se cree que Myc funciona regulando positivamente la elongación de la transcripción de genes transcritos activamente mediante el reclutamiento de factores de elongación transcripcional. [10] También puede actuar como represor transcripcional. Al unirse al factor de transcripción Miz-1 y desplazar el coactivador p300 , inhibe la expresión de los genes diana de Miz-1. Además, myc tiene un papel directo en el control de la replicación del ADN. [11] Esta actividad podría contribuir a la amplificación del ADN en células cancerosas. [12]

Myc se activa ante diversas señales mitogénicas , como la estimulación sérica o por Wnt , Shh y EGF (a través de la vía MAPK/ERK ). [13] Al modificar la expresión de sus genes diana, la activación de Myc produce numerosos efectos biológicos. El primero en ser descubierto fue su capacidad para impulsar la proliferación celular (regula al alza las ciclinas, regula a la baja p21), pero también desempeña un papel muy importante en la regulación del crecimiento celular (regula al alza el ARN ribosómico y las proteínas), la apoptosis (regula a la baja Bcl-2 ), la diferenciación, y la autorrenovación de células madre . Los genes del metabolismo de nucleótidos están regulados positivamente por Myc, [14] , que son necesarios para la proliferación inducida por Myc [15] o el crecimiento celular. [dieciséis]

Ha habido varios estudios que han indicado claramente el papel de Myc en la competencia celular. [17]

Un efecto importante de c-myc es la proliferación de células B , y la ganancia de MYC se ha asociado con neoplasias malignas de células B y su mayor agresividad, incluida la transformación histológica. [18] En las células B, Myc actúa como un oncogén clásico al regular una serie de vías proproliferativas y antiapoptóticas, esto también incluye el ajuste de la señalización de BCR y la señalización de CD40 en la regulación de los microARN (miR-29, miR-150, miR-17-92). [19]

c-Myc induce la expresión del gen MTDH (AEG-1) y, a su vez, requiere el oncogén AEG-1 para su expresión.

nick-myc

Myc-Nick

Myc-nick es una forma citoplasmática de Myc producida por una escisión proteolítica parcial de c-Myc y N-Myc de longitud completa. [20] La escisión de Myc está mediada por la familia de calpaínas de proteasas citosólicas dependientes de calcio.

La escisión de Myc por las calpaínas es un proceso constitutivo, pero se intensifica en condiciones que requieren una rápida regulación negativa de los niveles de Myc, como durante la diferenciación terminal. Tras la escisión, el extremo C-terminal de Myc (que contiene el dominio de unión al ADN ) se degrada, mientras que Myc-nick, el segmento N-terminal de 298 residuos, permanece en el citoplasma . "Myc-nick contiene dominios de unión para histonas acetiltransferasas y ubiquitina ligasas ".

Las funciones de Myc-nick están actualmente bajo investigación, pero se descubrió que este nuevo miembro de la familia Myc regula la morfología celular, al menos en parte, al interactuar con acetil transferasas para promover la acetilación de la α-tubulina . La expresión ectópica de Myc-nick acelera la diferenciación de mioblastos comprometidos en células musculares.

Significación clínica

Una gran cantidad de evidencia muestra que los genes y las proteínas Myc son muy relevantes para el tratamiento de tumores. [9] Excepto por los genes de respuesta temprana, Myc regula positivamente universalmente la expresión genética. Además, la regulación positiva no es lineal. Los genes cuya expresión ya está significativamente aumentada en ausencia de Myc se potencian fuertemente en presencia de Myc, mientras que los genes cuya expresión es baja en ausencia de Myc obtienen sólo un pequeño impulso cuando Myc está presente. [6]

La inactivación de la enzima activadora de SUMO ( SAE1 / SAE2 ) en presencia de hiperactivación de Myc produce una catástrofe mitótica y muerte celular en las células cancerosas. Por tanto, los inhibidores de la SUMOilación pueden ser un posible tratamiento para el cáncer. [21]

Se encontró amplificación del gen MYC en un número significativo de casos de cáncer epitelial de ovario . [22] En los conjuntos de datos de TCGA, la amplificación de Myc ocurre en varios tipos de cáncer, incluidos los de mama, colorrectal, páncreas, gástrico y uterino. [23]

En el proceso experimental de transformación de células normales en células cancerosas, el gen MYC puede cooperar con el gen RAS. [24] [25]

La expresión de Myc depende en gran medida de la función BRD4 en algunos cánceres. [26] [27] Los inhibidores de BET se han utilizado para bloquear con éxito la función de Myc en modelos preclínicos de cáncer y actualmente se están evaluando en ensayos clínicos. [28]

La expresión de MYC está controlada por una amplia variedad de ARN no codificantes, incluidos miARN , lncRNA y circRNA . Se ha demostrado que algunos de estos ARN son específicos de ciertos tipos de tejidos y tumores humanos. [29] Los cambios en la expresión de dichos ARN pueden usarse potencialmente para desarrollar una terapia tumoral dirigida.

Modelos animales

En Drosophila Myc está codificado por el locus diminutivo (que los genetistas conocían antes de 1935). [30] Los alelos diminutos clásicos dieron como resultado un animal viable con un tamaño corporal pequeño. Posteriormente, Drosophila se ha utilizado para implicar a Myc en la competencia celular, [31] la endorreplicación, [32] y el crecimiento celular. [33]

Durante el descubrimiento del gen Myc, se descubrió que los cromosomas que se translocan recíprocamente al cromosoma 8 contenían genes de inmunoglobulina en el punto de ruptura. Para estudiar el mecanismo de tumorigénesis en el linfoma de Burkitt imitando el patrón de expresión de Myc en estas células cancerosas, se desarrollaron modelos de ratones transgénicos. El gen Myc colocado bajo el control del potenciador de cadena pesada IgM en ratones transgénicos da lugar principalmente a linfomas. Posteriormente, para estudiar los efectos de Myc en otros tipos de cáncer, también se fabricaron ratones transgénicos que sobreexpresan Myc en diferentes tejidos (hígado, mama). En todos estos modelos de ratón, la sobreexpresión de Myc provoca tumorigénesis, lo que ilustra la potencia del oncogén Myc. En un estudio con ratones, se demostró que la expresión reducida de Myc induce longevidad, con una esperanza de vida media y máxima significativamente extendida en ambos sexos y una tasa de mortalidad reducida en todas las edades, mejor salud, la progresión del cáncer fue más lenta, mejor metabolismo y tenían cuerpos más pequeños. . Además, Menos TOR, AKT, S6K y otros cambios en las vías energéticas y metabólicas (como AMPK, más consumo de oxígeno, más movimientos corporales, etc.). El estudio realizado por John M. Sedivy y otros utilizó la recombinasa Cre-Loxp para eliminar una copia de Myc y esto resultó en un genotipo "Haplo-insuficiente" denominado Myc+/-. Los fenotipos observados se oponen a los efectos del envejecimiento normal y se comparten con muchos otros modelos de ratones de larga vida, como CR (restricción calórica) de Ames enano, rapamicina, metformina y resveratrol. Un estudio encontró que los genes Myc y p53 eran clave para la supervivencia de las células de leucemia mieloide crónica (LMC). Dirigirse a las proteínas Myc y p53 con fármacos dio resultados positivos en ratones con leucemia mieloide crónica. [34] [35]

Relación con las células madre

Los genes Myc desempeñan una serie de funciones normales en las células madre, incluidas las células madre pluripotentes. En las células madre neurales, N-Myc promueve una célula madre de rápida proliferación y un estado similar a un precursor en el cerebro en desarrollo, al tiempo que inhibe la diferenciación. [36] En las células madre hematopoyéticas, Myc controla el equilibrio entre la autorrenovación y la diferenciación. [37]

c-Myc desempeña un papel importante en la generación de células madre pluripotentes inducidas (iPSC). Es uno de los factores originales descubiertos por Yamanaka et al. para estimular a las células a regresar a un estado "similar a un tallo" junto con los factores de transcripción Oct4 , Sox2 y Klf4 . Desde entonces se ha demostrado que es posible generar iPSC sin c-Myc . [38]

Interacciones

Se ha demostrado que Myc interactúa con:

"Descripción general de las vías de transducción de señales implicadas en la apoptosis ".

Ver también

Referencias

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Otras lecturas

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