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precursor del microARN let-7

El precursor de microARN Let-7 se identificó a partir de un estudio del tiempo de desarrollo en C. elegans [1] , y más tarde se demostró que formaba parte de una clase mucho más grande de ARN no codificantes denominados microARN [2] . El precursor de microARN miR-98 de humanos es un miembro de la familia let-7. Los miARN Let-7 ahora se han predicho o confirmado experimentalmente en una amplia gama de especies (MIPF0000002 [3] ). Los miARN se transcriben inicialmente en transcripciones largas (hasta varios cientos de nucleótidos) llamadas miARN primarios (pri-miARN), que son procesados ​​​​en el núcleo por Drosha y Pasha a estructuras de horquilla de aproximadamente 70 nucleótidos . Estos precursores (pre-miARN) son exportados al citoplasma por exportin5 , donde posteriormente son procesados ​​​​por la enzima Dicer a un miARN maduro de ~22 nucleótidos. La participación de Dicer en el procesamiento de miARN demuestra una relación con el fenómeno de la interferencia del ARN .

Ubicaciones genómicas

En el genoma humano, el grupo let-7a-1/let-7f-1/let-7d se encuentra dentro de la región B en 9q22.3, con el marcador definitorio D9S280-D9S1809 . Una región mínima de LOH ( pérdida de heterocigosidad ), entre los loci D11S1345-D11S1316 , contiene el grupo miR-125b1/let-7a-2/miR-100 . El grupo miR-99a/let-7c/miR-125b-2 se encuentra en una región 21p11.1 de HD (deleciones homocigóticas). El grupo let-7g/miR-135-1 se encuentra en la región 3 en 3p21.1-p21.2. [4]

Eldejar-7familia

El gen letal-7 (let-7) se descubrió por primera vez en el nematodo como un regulador clave del desarrollo y se convirtió en uno de los dos primeros microARN conocidos (el otro es lin-4 ). [5] Poco después, let-7 se encontró en la mosca de la fruta y se identificó como el primer miARN humano conocido mediante una investigación BLAST (herramienta básica de búsqueda de alineamiento local). [6] La forma madura de los miembros de la familia let-7 está altamente conservada en todas las especies.

EnC.elegans

En C.elegans , la familia let-7 consta de genes que codifican nueve miRNAs que comparten la misma secuencia de semilla. [7] Entre ellos, let-7 , mir-84 , mir-48 y mir-241 están involucrados en la vía heterocrónica de C.elegans , controlando secuencialmente el tiempo de desarrollo de las transiciones de larvas. [8] La mayoría de los animales con la mutación let-7 de pérdida de función estallan a través de sus vulvas y mueren, y por lo tanto el mutante es letal ( let ). [5] Los mutantes de otros miembros de la familia let-7 tienen un fenotipo radioresistente en las células vulvares, que puede estar relacionado con su capacidad para reprimir RAS . [9]

EnDrosophila

En el genoma de Drosophila existe un único gen let-7 , que tiene la misma secuencia madura que la de C.elegans . [10] Se ha demostrado que let-7 regula el momento de la formación de la unión neuromuscular en el abdomen y el ciclo celular en el ala. [11] Además, la expresión de let-7 pri-, pre- y maduro tiene el mismo patrón rítmico que el pulso hormonal antes de cada muda cuticular en Drosophila . [12]

En vertebrados

La familia let-7 tiene muchos más miembros en vertebrados que en C.elegans y Drosophila . [10] Las secuencias, el tiempo de expresión, así como la agrupación genómica de estos miembros de miRNA se conservan en todas las especies. [13] El papel directo de la familia let-7 en el desarrollo de vertebrados no se ha demostrado claramente como en organismos menos complejos, sin embargo, el patrón de expresión de la familia let-7 está de hecho regulado temporalmente durante los procesos de desarrollo. [14] Funcionalmente, se ha demostrado que let-7 en vertebrados tempranos controla la diferenciación del mesodermo y el ectodermo. [15] Dado que los niveles de expresión de los miembros de let-7 son significativamente bajos en cánceres humanos y células madre cancerosas, [16] la función principal de los genes let-7 puede ser promover la diferenciación terminal en el desarrollo y la supresión tumoral.

Regulación de la expresión

Aunque los niveles de miembros maduros de let-7 son indetectables en células indiferenciadas, las transcripciones primarias y los precursores en horquilla de let-7 están presentes en estas células. [17] Esto indica que los miRNA maduros de let-7 pueden regularse de manera postranscripcional .

Por factor promotor de pluripotenciaLIN28

Como uno de los genes involucrados en (pero no esencial para) la reprogramación de células madre pluripotentes inducidas (iPS) , [18] la expresión de LIN28 es recíproca a la de let-7 maduro . [19] LIN28 se une selectivamente a las formas primaria y precursora de let-7 e inhibe el procesamiento de pri-let-7 para formar el precursor de horquilla. [20] Esta unión se facilita por la secuencia de bucle conservada de los miembros primarios de la familia let-7 y los dominios de unión al ARN de las proteínas LIN28. [21] Lin-28 utiliza dos dominios de nudillo de zinc para reconocer el motivo NGNNG en los precursores de let-7, [22] mientras que el dominio de choque frío , conectado por un enlazador flexible, se une a un bucle cerrado en los precursores. [23] Por otra parte, se ha demostrado que los miRNA let-7 en mamíferos regulan LIN28, [24] lo que implica que let-7 podría mejorar su propio nivel al reprimir LIN28, su regulador negativo. [25]

En bucle autorregulatorio conMi C

La expresión de los miembros de let-7 está controlada por la unión de MYC a sus promotores. Se ha informado que los niveles de let-7 disminuyen en modelos de tumorogénesis mediada por MYC y aumentan cuando MYC es inhibido por sustancias químicas. [26] En un giro, hay sitios de unión de let-7 en la región no traducida (UTR) 3' de MYC según el análisis bioinformático, y la sobreexpresión de let-7 en cultivos celulares disminuyó los niveles de ARNm de MYC . [27] Por lo tanto, existe un bucle de retroalimentación doblemente negativo entre MYC y let-7 . Además, let-7 podría conducir al agotamiento de IMP1 (proteína de unión al ARNm del factor de crecimiento similar a la insulina II), que desestabiliza el ARNm de MYC , formando así una vía reguladora indirecta. [28]

Objetivos dedejar-7

Oncogenes:Ras,HMGA2

Se ha demostrado que Let-7 es un regulador directo de la expresión de RAS en células humanas [29] Los tres genes RAS en humanos, K-, N- y H- , tienen las secuencias de unión predichas de let-7 en sus 3'UTR. En muestras de pacientes con cáncer de pulmón, la expresión de RAS y let-7 mostró un patrón recíproco, que tiene let-7 bajo y RAS alto en células cancerosas, y let-7 alto y RAS bajo en células normales. Otro oncogén, el grupo de alta movilidad A2 ( HMGA2 ), también se ha identificado como un objetivo de let-7 . Let-7 inhibe directamente HMGA2 al unirse a su 3'UTR. [30] La eliminación del sitio de unión de let-7 por deleción de 3'UTR causa sobreexpresión de HMGA2 y formación de tumor.

Reguladores del ciclo celular, proliferación y apoptosis

Los análisis de microarrays revelaron muchos genes que regulan el ciclo celular y la proliferación celular que responden a la alteración de los niveles de let-7 , incluyendo ciclina A2 , CDC34 , quinasas Aurora A y B ( STK6 y STK12 ), E2F5 y CDK8 , entre otros. [29] Experimentos posteriores confirmaron los efectos directos de algunos de estos genes, como CDC25A y CDK6 . [31] Let-7 también inhibe varios componentes de la maquinaria de replicación del ADN, factores de transcripción , incluso algunos genes supresores de tumores y reguladores de puntos de control . [29] La apoptosis también está regulada por let-7 , a través de la modulación de Casp3 , Bcl2 , Map3k1 y Cdk5 . [32]

Inmunidad

Let-7 se ha implicado en el control postranscripcional de las respuestas inmunes innatas a agentes patógenos. Los macrófagos estimulados con bacterias vivas o componentes microbianos purificados regulan negativamente la expresión de varios miembros de la familia de microARN let-7 para aliviar la represión de las citocinas inmunomoduladoras IL-6 e IL-10. [33] [34] Let-7 también se ha implicado en la regulación negativa de TLR4 , el principal receptor inmunológico del lipopolisacárido microbiano y la regulación negativa de let-7 tanto en la infección microbiana como por protozoos podría elevar la señalización y la expresión de TLR4. [35] [36] Además, se ha informado que Let-7 regula la producción de la citocina IL-13 por los linfocitos T durante la inflamación alérgica de las vías respiratorias, vinculando así también este microARN a la inmunidad adaptativa . [37] Se cree que la modulación negativa del regulador negativo de let-7 Lin28b en los linfocitos T humanos se acumula durante el desarrollo neonatal temprano para reprogramar el sistema inmunológico hacia la defensa. [38]

Posible uso clínico en el cáncer

Dado el fenotipo prominente de sobreproliferación celular y falta de diferenciación por pérdida de función de let-7 en nematodos, y el papel de sus objetivos en la determinación del destino celular, let-7 está estrechamente asociado con el cáncer humano y actúa como un supresor de tumores.

Diagnóstico

Numerosos informes han demostrado que los niveles de expresión de let-7 son frecuentemente bajos y los grupos cromosómicos de let-7 a menudo se eliminan en muchos cánceres. [4] Let-7 se expresa en niveles más altos en tumores más diferenciados, que también tienen niveles más bajos de oncogenes activados como RAS y HMGA2 . Por lo tanto, los niveles de expresión de let-7 podrían ser marcadores pronósticos en varios cánceres asociados con etapas de diferenciación. [39] En el cáncer de pulmón, por ejemplo, la expresión reducida de let-7 se correlaciona significativamente con una supervivencia posoperatoria reducida. [40] La expresión de los microARN let-7b y let-7g se asocia significativamente con la supervivencia general en 1262 pacientes con cáncer de mama. [41]

Terapia

Let-7 también es un potencial terapéutico muy atractivo que puede prevenir la tumorigénesis y la angiogénesis , típicamente en cánceres que subexpresan let-7 . [42] El cáncer de pulmón, por ejemplo, tiene varias mutaciones oncogénicas clave, incluyendo p53 , RAS y MYC , algunas de las cuales pueden correlacionarse directamente con la expresión reducida de let-7 , y pueden ser reprimidas por la introducción de let-7 . [40] La administración intranasal de let-7 ya ha demostrado ser eficaz para reducir el crecimiento tumoral en un modelo de ratón transgénico de cáncer de pulmón. [43] También se ha demostrado que una restauración similar de let-7 inhibe la proliferación celular en cánceres de mama, colon y hígado, linfoma y leiomioma uterino . [44]

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