Un ácido borónico es un compuesto orgánico relacionado con el ácido bórico ( B(OH) 3 ) en el que uno de los tres grupos hidroxilo ( -OH ) se reemplaza por un grupo alquilo o arilo (representado por R en la fórmula general R-B( OH) 2 ). [1] Como compuesto que contiene un enlace carbono-boro , los miembros de esta clase pertenecen a la clase más amplia de organoboranos .
Los ácidos borónicos actúan como ácidos de Lewis . Su característica única es que son capaces de formar complejos covalentes reversibles con azúcares , aminoácidos , ácidos hidroxámicos , etc. (moléculas con donantes de bases de Lewis vecinales , (1,2) u ocasionalmente (1,3) sustituidas ( alcohol , amina , carboxilato)). El p K a de un ácido borónico es ~9, pero pueden formar complejos de boronato tetraédricos con p K a ~7. Ocasionalmente se utilizan en el área del reconocimiento molecular para unirse a sacáridos para la detección fluorescente o el transporte selectivo de sacáridos a través de membranas.
Los ácidos borónicos se utilizan ampliamente en química orgánica como componentes químicos e intermediarios predominantemente en el acoplamiento de Suzuki . Un concepto clave en su química es la transmetalación de su residuo orgánico en un metal de transición.
El compuesto bortezomib con un grupo de ácido borónico es un fármaco utilizado en quimioterapia . El átomo de boro en esta molécula es una subestructura clave porque a través de él se bloquean ciertos proteosomas que de otro modo degradarían las proteínas. Se sabe que los ácidos borónicos se unen a las serinas del sitio activo y son parte de los inhibidores de la lipasa pancreática porcina , [2] la subtilisina [3] y la proteasa Kex2 . [4] Además, los derivados del ácido borónico constituyen una clase de inhibidores de la acilproteína tioesterasa 1 y 2 humana, que son objetivos de fármacos contra el cáncer dentro del ciclo Ras . [5]
Se dice que el grupo funcional del ácido borónico tiene una baja toxicidad inherente. Ésta es una de las razones de la popularidad del acoplamiento de Suzuki en el desarrollo y síntesis de agentes farmacéuticos. Sin embargo, recientemente se descubrió que una fracción significativa de los ácidos borónicos comúnmente utilizados y sus derivados dan una prueba de Ames positiva y actúan como mutágenos químicos . Se cree que el mecanismo de mutagenicidad implica la generación de radicales orgánicos mediante la oxidación del ácido borónico por el oxígeno atmosférico. [6]
En 1860, Edward Frankland fue el primero en informar sobre la preparación y aislamiento de un ácido borónico. El ácido etilborónico se sintetizó mediante un proceso de dos etapas. Primero, el dietilzinc y el borato de trietilo reaccionaron para producir trietilborano . Este compuesto luego se oxidó en el aire para formar ácido etilborónico. [7] [8] [9] En la actualidad se utilizan varias rutas sintéticas y muchos ácidos borónicos estables al aire están disponibles comercialmente.
Los ácidos borónicos suelen tener puntos de fusión altos. Son propensos a formar anhídridos por pérdida de moléculas de agua, normalmente para dar trímeros cíclicos .
Los ácidos borónicos se pueden obtener mediante varios métodos. La forma más común es la reacción de compuestos organometálicos a base de litio o magnesio ( Grignards ) con ésteres de borato . [10] [11] [12] [13] Por ejemplo, el ácido fenilborónico se produce a partir de bromuro de fenilmagnesio y borato de trimetilo seguido de hidrólisis [14]
Otro método es la reacción de un arilsilano (RSiR 3 ) con tribromuro de boro (BBr 3 ) en una transmetalación a RBBr 2 seguida de hidrólisis ácida.
Un tercer método es mediante la reacción catalizada por paladio de haluros y triflatos de arilo con ésteres de diboronilo en una reacción de acoplamiento conocida como reacción de borilación de Miyaura . Una alternativa a los ésteres en este método es el uso de ácido diborónico o tetrahidroxidiboro ([B(OH 2 )] 2 ). [15] [16] [17]
Los ésteres borónicos son ésteres formados entre un ácido borónico y un alcohol.
Los compuestos se pueden obtener a partir de ésteres de borato [18] mediante condensación con alcoholes y dioles . El ácido fenilborónico se puede autocondensar en un trímero cíclico llamado anhídrido de trifenilo o trifenilboroxina. [19]
Los compuestos con estructuras cíclicas de 5 miembros que contienen el enlace C–O–B–O–C se denominan dioxaborolanos y aquellos con anillos de 6 miembros dioxaborinanos .
Los ácidos borónicos se utilizan en química orgánica en la reacción de Suzuki . En esta reacción, el átomo de boro intercambia su grupo arilo con un grupo alcoxi del paladio.
En el acoplamiento Chan-Lam , el ácido alquil, alquenilo o arilborónico reacciona con un compuesto que contiene N – H u O – H con Cu (II), como el acetato de cobre (II) , y oxígeno y una base como la piridina [20] [ 21] formando un nuevo enlace carbono-nitrógeno o enlace carbono-oxígeno, por ejemplo, en esta reacción de 2-piridona con ácido trans -1-hexenilborónico:
La secuencia del mecanismo de reacción es la desprotonación de la amina, la coordinación de la amina con el cobre (II), la transmetalación (transfiriendo el grupo alquil boro al cobre y el grupo acetato de cobre al boro), la oxidación de Cu (II) a Cu (III). por oxígeno y finalmente eliminación reductora de Cu(III) a Cu(I) con formación del producto. También se produce una eliminación reductora directa de Cu(II) a Cu(0), pero es muy lenta. En los sistemas catalíticos el oxígeno también regenera el catalizador de Cu(II).
En el acoplamiento de Liebeskind-Srogl, un éster de tiol se acopla con un ácido borónico para producir una cetona .
El residuo orgánico de ácido borónico es un nucleófilo en adición conjugada también en combinación con un metal. En un estudio, el éster de pinacol del ácido alilborónico se hace reaccionar con dibencilideno acetona en una adición conjugada de este tipo: [22]
Otra adición conjugada es la de gramina con ácido fenilborónico catalizada por dímero de cloruro de ciclooctadieno rodio : [23]
Los ésteres borónicos se oxidan a los alcoholes correspondientes con base y peróxido de hidrógeno (para ver un ejemplo: carbenoide )
En esta reacción, el diclorometillitio convierte el éster borónico en un boronato. Luego, un ácido de Lewis induce una transposición del grupo alquilo con desplazamiento del grupo cloro. Finalmente, un reactivo organometálico como el reactivo de Grignard desplaza el segundo átomo de cloro, lo que conduce efectivamente a la inserción de un grupo RCH 2 en el enlace CB. Otra reacción que presenta una migración de boronato alquilo es la reacción de Petasis .
Los ésteres alílicos borónicos participan en cambios de alilo electrofílicos de manera muy similar a los colgantes de silicio en la reacción de Sakurai . En un estudio, un reactivo de dialilación combina ambos [25] [nota 1] :
La hidrólisis de los ésteres borónicos nuevamente al ácido borónico y al alcohol se puede lograr en ciertos sistemas con cloruro de tionilo y piridina . [26] Los ácidos o ésteres arilborónicos se pueden hidrolizar a los fenoles correspondientes mediante reacción con hidroxilamina a temperatura ambiente. [27]
El compuesto de diboro bis(pinacolato)diboro [28] reacciona con heterociclos aromáticos [29] o arenos simples [30] para formar un éster de arilboronato con catalizador de iridio [IrCl(COD)] 2 (una modificación del catalizador de Crabtree ) y base 4,4. ′-di-terc-butil-2,2′-bipiridina en una reacción de acoplamiento de CH, por ejemplo con benceno :
En una modificación, el areno reacciona utilizando sólo un equivalente estequiométrico en lugar de un gran exceso utilizando el pinacolborano, más barato : [31]
A diferencia de la sustitución aromática electrófila (EAS) ordinaria, donde dominan los efectos electrónicos , la regioselectividad en este tipo de reacción está determinada únicamente por la masa estérica del complejo de iridio. Esto se aprovecha en una metabrominación de m -xileno que según el estándar AES daría el producto orto: [32] [nota 2]
La protodeboronación es una reacción química que implica la protonólisis de un ácido borónico (u otro compuesto organoborano) en la que se rompe un enlace carbono-boro y se reemplaza por un enlace carbono-hidrógeno. La protodeboronación es una reacción secundaria no deseada bien conocida y frecuentemente asociada con reacciones de acoplamiento catalizadas por metales que utilizan ácidos borónicos (ver reacción de Suzuki ). Para un ácido borónico determinado, la propensión a sufrir protodeboronación es muy variable y depende de varios factores, como las condiciones de reacción empleadas y el sustituyente orgánico del ácido borónico:
La interacción covalente por pares entre los ácidos borónicos y los grupos hidroxi , como se encuentra en los alcoholes y ácidos, es rápida y reversible en soluciones acuosas . El equilibrio establecido entre los ácidos borónicos y los grupos hidroxilo presentes en los sacáridos se ha empleado con éxito para desarrollar una variedad de sensores para sacáridos. [34] Una de las ventajas clave de esta estrategia covalente dinámica [35] radica en la capacidad de los ácidos borónicos para superar el desafío de unir especies neutras en medios acuosos. Si se organiza correctamente, la introducción de una amina terciaria dentro de estos sistemas supramoleculares permitirá que se produzca la unión a pH fisiológico y permitirá que mecanismos de señalización, como la emisión de fluorescencia mediada por transferencia de electrones fotoinducida, informen del evento de unión.
Las posibles aplicaciones de esta investigación incluyen sistemas de control de glucosa en sangre para ayudar a controlar la diabetes mellitus. Como los sensores emplean una respuesta óptica, la monitorización podría lograrse utilizando métodos mínimamente invasivos; un ejemplo de ello es la investigación de una lente de contacto que contiene una molécula sensora basada en ácido borónico para detectar niveles de glucosa en los fluidos oculares . [36]