Un producto biofarmacéutico , también conocido como producto médico biológico , [1] o biológico , es cualquier producto farmacéutico fabricado, extraído o semisintetizado a partir de fuentes biológicas . A diferencia de los productos farmacéuticos totalmente sintetizados , incluyen vacunas , sangre completa , componentes sanguíneos, alergénicos , células somáticas , terapias genéticas , tejidos , proteína terapéutica recombinante y medicamentos vivos utilizados en terapia celular . Los productos biológicos pueden estar compuestos de azúcares , proteínas , ácidos nucleicos o combinaciones complejas de estas sustancias, o pueden ser células o tejidos vivos. Estos (o sus precursores o componentes) se aíslan de fuentes vivas : humanas, animales, vegetales, fúngicas o microbianas. Se pueden utilizar tanto en medicina humana como animal. [2] [3]
La terminología que rodea a los productos biofarmacéuticos varía entre grupos y entidades, y existen diferentes términos que se refieren a diferentes subconjuntos de productos terapéuticos dentro de la categoría general de productos biofarmacéuticos. Algunas agencias reguladoras utilizan los términos productos medicinales biológicos o producto biológico terapéutico para referirse específicamente a productos macromoleculares diseñados como medicamentos basados en proteínas y ácidos nucleicos , distinguiéndolos de productos como la sangre, los componentes sanguíneos o las vacunas, que generalmente se extraen directamente de una fuente biológica. [4] [5] [6] La biofarmacia es la farmacéutica que trabaja con productos biofarmacéuticos. La biofarmacología es la rama de la farmacología que estudia los productos biofarmacéuticos. Los medicamentos especializados , una clasificación reciente de los productos farmacéuticos, son medicamentos de alto costo que a menudo son biológicos. [7] [8] [9] La Agencia Europea de Medicamentos utiliza el término medicamentos de terapia avanzada (TMA) para medicamentos para uso humano que están "basados en genes, células o ingeniería de tejidos", [10] incluidos los medicamentos de terapia génica, medicamentos de terapia de células somáticas, medicamentos de ingeniería de tejidos y combinaciones de los mismos. [11] Dentro de los contextos de la EMA, el término terapias avanzadas se refiere específicamente a losTMA, aunque ese término es bastante inespecífico fuera de esos contextos.
Los productos biológicos celulares y basados en genes, por ejemplo, a menudo están a la vanguardia de la biomedicina y la investigación biomédica , y pueden usarse para tratar una variedad de afecciones médicas para las que no hay otros tratamientos disponibles. [12]
Sobre la base de las aprobaciones de mercado y las ventas de productos biofarmacéuticos basados en virus recombinantes para la medicina veterinaria y humana, se ha propuesto el uso de virus vegetales modificados genéticamente para mejorar el rendimiento de los cultivos y promover la producción sostenible. [13]
En algunas jurisdicciones, los productos biológicos se regulan a través de vías diferentes a las de otros medicamentos de moléculas pequeñas y dispositivos médicos . [14]
Algunas de las formas más antiguas de sustancias biológicas se extraen de los cuerpos de animales y, en especial, de otros seres humanos. Entre las sustancias biológicas más importantes se encuentran: [ cita requerida ]
Algunos productos biológicos que antes se extraían de animales, como la insulina, ahora se producen más comúnmente mediante ADN recombinante .
El término productos biológicos puede referirse a una amplia gama de productos biológicos en medicina. Sin embargo, en la mayoría de los casos, el término se utiliza de manera más restrictiva para una clase de productos terapéuticos (aprobados o en desarrollo) que se producen mediante procesos biológicos que involucran tecnología de ADN recombinante . Estos medicamentos suelen ser de uno de tres tipos:
Los productos biológicos como una clase de medicamentos en este sentido más estricto han tenido un profundo impacto en muchos campos médicos, principalmente reumatología y oncología , pero también cardiología , dermatología , gastroenterología , neurología y otros. En la mayoría de estas disciplinas, los productos biológicos han agregado opciones terapéuticas importantes para tratar muchas enfermedades, incluidas algunas para las que no había terapias efectivas disponibles y otras para las que las terapias existentes anteriormente eran inadecuadas. Sin embargo, el advenimiento de la terapia biológica también ha planteado problemas regulatorios complejos (ver más abajo) y preocupaciones farmacoeconómicas significativas porque el costo de las terapias biológicas ha sido dramáticamente más alto que el de los medicamentos convencionales (farmacológicos). Este factor ha sido particularmente relevante ya que muchos medicamentos biológicos se utilizan para tratar enfermedades crónicas , como la artritis reumatoide o la enfermedad inflamatoria intestinal, o para el tratamiento de cáncer intratable de otra manera durante el resto de la vida. El costo del tratamiento con una terapia típica de anticuerpos monoclonales para indicaciones relativamente comunes generalmente está en el rango de € 7,000-14,000 por paciente por año.
Los pacientes mayores que reciben terapia biológica para enfermedades como la artritis reumatoide , la artritis psoriásica o la espondilitis anquilosante tienen un mayor riesgo de sufrir infecciones potencialmente mortales, eventos cardiovasculares adversos y malignidad . [15]
La primera sustancia de este tipo aprobada para uso terapéutico fue la insulina "humana" biosintética elaborada a partir de ADN recombinante . A veces denominada rHI, con el nombre comercial Humulin , fue desarrollada por Genentech , pero cedida bajo licencia a Eli Lilly and Company , que la fabricó y comercializó a partir de 1982.
Los principales tipos de productos biofarmacéuticos incluyen:
La inversión en investigación y desarrollo de nuevos medicamentos por parte de la industria biofarmacéutica ascendió a 65.200 millones de dólares en 2008. [16] Algunos ejemplos de productos biológicos fabricados con tecnología de ADN recombinante incluyen:
Muchas vacunas se cultivan en cultivos de tejidos.
La terapia genética viral implica la manipulación artificial de un virus para incluir una parte deseada de material genético.
Se han propuesto terapias genéticas virales que utilizan virus vegetales modificados genéticamente para mejorar el rendimiento de los cultivos y promover la producción sostenible. [13]
Con la expiración de muchas patentes de productos biológicos de gran éxito entre 2012 y 2019, ha aumentado el interés en la producción de biosimilares, es decir, productos biológicos de seguimiento. [17] En comparación con las moléculas pequeñas que consisten en ingredientes activos químicamente idénticos , los productos biológicos son mucho más complejos y consisten en una multitud de subespecies. Debido a su heterogeneidad y la alta sensibilidad del proceso, los biosimilares originales y de seguimiento exhibirán variabilidad en variantes específicas a lo largo del tiempo. La seguridad y el desempeño clínico de los biofarmacéuticos originales y biosimilares deben seguir siendo equivalentes a lo largo de su ciclo de vida. [18] [19] Las variaciones del proceso se controlan mediante herramientas analíticas modernas (por ejemplo, cromatografía líquida , inmunoensayos , espectrometría de masas , etc.) y describen un espacio de diseño único para cada producto biológico. [ cita requerida ]
Los biosimilares requieren un marco regulatorio diferente al de los genéricos de moléculas pequeñas. La legislación del siglo XXI ha abordado este problema reconociendo un marco intermedio de pruebas para los biosimilares. La vía de presentación de solicitudes requiere más pruebas que para los genéricos de moléculas pequeñas, pero menos pruebas que para registrar terapias completamente nuevas. [20]
En 2003, la Agencia Europea de Medicamentos introdujo una vía adaptada para los biosimilares, denominada productos medicinales biológicos similares . Esta vía se basa en una demostración exhaustiva de la comparabilidad del producto con un producto aprobado existente. [21] En los Estados Unidos, la Ley de Protección al Paciente y Atención Médica Asequible de 2010 creó una vía de aprobación abreviada para los productos biológicos que se haya demostrado que son biosimilares o intercambiables con un producto biológico de referencia autorizado por la FDA. [20] [22] Los investigadores son optimistas respecto de que la introducción de biosimilares reducirá los gastos médicos para los pacientes y el sistema de atención médica. [17]
Cuando se desarrolla un nuevo producto biofarmacéutico, la empresa normalmente solicitará una patente , que es una concesión de derechos de fabricación exclusivos. Este es el principal medio por el cual el desarrollador del fármaco puede recuperar el costo de inversión para el desarrollo del producto biofarmacéutico. Las leyes de patentes en los Estados Unidos y Europa difieren un poco en los requisitos para una patente, y los requisitos europeos se perciben como más difíciles de satisfacer. El número total de patentes otorgadas para productos biofarmacéuticos ha aumentado significativamente desde la década de 1970. En 1978, el total de patentes otorgadas fue de 30. Esta cifra había aumentado a 15.600 en 1995, y en 2001 había 34.527 solicitudes de patentes. [23] En 2012, Estados Unidos tuvo la mayor generación de PI (propiedad intelectual) dentro de la industria biofarmacéutica, generando el 37 por ciento del número total de patentes otorgadas en todo el mundo; sin embargo, todavía hay un gran margen para el crecimiento y la innovación dentro de la industria. Las revisiones del actual sistema de propiedad intelectual para garantizar una mayor fiabilidad de las inversiones en I+D (investigación y desarrollo) también son un tema destacado de debate en los Estados Unidos. [24] Los productos sanguíneos y otros productos biológicos derivados de seres humanos, como la leche materna, tienen mercados muy regulados o de muy difícil acceso; por lo tanto, los clientes generalmente enfrentan una escasez de suministro de estos productos. Las instituciones que albergan estos productos biológicos, denominadas "bancos", a menudo no pueden distribuir su producto a los clientes de manera eficaz. [25] Por el contrario, los bancos de células reproductivas están mucho más extendidos y disponibles debido a la facilidad con la que los espermatozoides y los óvulos pueden usarse para el tratamiento de la fertilidad. [26]
Los productos biofarmacéuticos pueden producirse a partir de células microbianas (por ejemplo, cultivos de levadura o E. coli recombinantes ), líneas celulares de mamíferos (ver Cultivo celular ) y cultivos de células vegetales (ver Cultivo de tejidos vegetales ) y plantas de musgo en biorreactores de diversas configuraciones, incluidos los fotobiorreactores . [27] Las cuestiones importantes de preocupación son el costo de producción (son deseables los productos de bajo volumen y alta pureza) y la contaminación microbiana (por bacterias , virus , micoplasma ). Las plataformas alternativas de producción que se están probando incluyen plantas enteras ( productos farmacéuticos hechos a partir de plantas ).
Un método potencialmente controvertido de producción de productos biofarmacéuticos implica el uso de organismos transgénicos , en particular plantas y animales que han sido modificados genéticamente para producir medicamentos. Esta producción supone un riesgo importante para el inversor debido a los fallos de producción o al escrutinio de los organismos reguladores en función de los riesgos percibidos y las cuestiones éticas. Los cultivos biofarmacéuticos también representan un riesgo de contaminación cruzada con cultivos no modificados genéticamente o cultivos modificados genéticamente para fines no médicos.
Un posible enfoque de esta tecnología es la creación de un mamífero transgénico que pueda producir el biofármaco en su leche, sangre u orina. Una vez que se produce un animal, normalmente utilizando el método de microinyección pronuclear , resulta eficaz utilizar la tecnología de clonación para crear crías adicionales que lleven el genoma modificado favorable. [28] El primer fármaco de este tipo fabricado a partir de la leche de una cabra modificada genéticamente fue ATryn , pero la autorización de comercialización fue bloqueada por la Agencia Europea de Medicamentos en febrero de 2006. [29] Esta decisión fue revocada en junio de 2006 y la aprobación se dio en agosto de 2006. [30]
En la Unión Europea , un medicamento biológico [31] es una de las sustancias activas producidas o extraídas de un sistema biológico (vivo) y requiere, además de pruebas fisicoquímicas, pruebas biológicas para su caracterización completa. La caracterización de un medicamento biológico es una combinación de pruebas de la sustancia activa y del medicamento final junto con el proceso de producción y su control. Por ejemplo:
En los Estados Unidos , los productos biológicos se licencian a través de la solicitud de licencia de productos biológicos (BLA), que luego se presenta al Centro de Evaluación e Investigación de Productos Biológicos (CBER) de la FDA y es regulado por él, mientras que los medicamentos son regulados por el Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos . La aprobación puede requerir varios años de ensayos clínicos , incluidos ensayos con voluntarios humanos. Incluso después de que el medicamento se lanza al mercado, aún se lo controlará para determinar los riesgos de rendimiento y seguridad. El proceso de fabricación debe cumplir con las "Buenas prácticas de fabricación" de la FDA, que generalmente se fabrican en un entorno de sala limpia con límites estrictos en la cantidad de partículas en el aire y otros contaminantes microbianos que pueden alterar la eficacia del medicamento. [32]
En Canadá , los productos biológicos (y radiofármacos) son revisados por la Dirección de Terapias Biológicas y Genéticas del Ministerio de Salud Canadá . [33]