La batracotoxina ( BTX ) es un alcaloide esteroide cardiotóxico y neurotóxico extremadamente potente que se encuentra en ciertas especies de escarabajos, pájaros y ranas. El nombre proviene de la palabra griega βάτραχος , bátrachos , 'rana'. [3] Los compuestos químicos estructuralmente relacionados a menudo se denominan colectivamente batracotoxinas. En determinadas ranas, este alcaloide está presente principalmente en la piel. Estas ranas se encuentran entre las que se utilizan para envenenar los dardos . La batracotoxina se une a los canales de sodio de las células nerviosas y los abre irreversiblemente e impide que se cierren, lo que provoca parálisis y muerte. No se conoce ningún antídoto.
La batracotoxina fue descubierta por Fritz Märki y Bernhard Witkop , en el Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Metabólicas, Institutos Nacionales de Salud, Bethesda, Maryland , EE. UU. Märki y Witkop separaron la potente fracción de alcaloides tóxicos del Phyllobates bicolor y determinaron sus propiedades químicas en 1963. [4] Aislaron cuatro alcaloides esteroides tóxicos principales, incluida la batracotoxina, la isobatracotoxina, la pseudobatracotoxina y la batracotoxina A. [5] Debido a la dificultad de manejar una toxina tan potente y la minúscula cantidad que se podía recolectar, una determinación integral de la estructura implicó varias dificultades. . Sin embargo, Takashi Tokuyama, que se unió a la investigación más tarde, convirtió uno de los compuestos congéneres , la batracotoxina A, en un derivado cristalino y su estructura esteroide única se resolvió con técnicas de difracción de rayos X (1968). [6] Cuando se compararon el espectro de masas y el espectro de RMN de la batracotoxina y los derivados de la batracotoxina A, se descubrió que los dos compartían la misma estructura esteroide y que la batracotoxina era batracotoxina A con un único resto pirrol adicional adjunto. De hecho, la batracotoxina pudo hidrolizarse parcialmente usando hidróxido de sodio en un material con TLC y reacciones de color idénticas a las de la batracotoxina A. [5] La estructura de la batracotoxina se estableció en 1969 mediante la recombinación química de ambos fragmentos. [5] La batracotoxina A fue sintetizada por Michio Kurosu, Lawrence R. Marcin, Timothy J. Grinsteiner y Yoshito Kishi en 1998. [7]
Según experimentos con roedores , la batracotoxina es uno de los alcaloides más potentes que se conocen: su LD 50 intravenosa en ratones es de 2 a 3 μg/kg. [8] Mientras tanto, su derivado, la batracotoxina A, tiene una toxicidad mucho menor con una LD 50 de 1000 μg/kg. [5]
La toxina se libera a través de secreciones incoloras o lechosas de las glándulas ubicadas en la espalda y detrás de las orejas de las ranas del género Phyllobates . Cuando una de estas ranas está agitada, se siente amenazada o siente dolor, la toxina se libera de forma refleja a través de varios canales.
La actividad de la batracotoxina depende de la temperatura, con una actividad máxima a 37 °C (99 °F). Su actividad también es más rápida a un pH alcalino , lo que sugiere que la forma no protonada puede ser más activa.
Como neurotoxina , afecta al sistema nervioso . La función neurológica depende de la despolarización de las fibras nerviosas y musculares debido al aumento de la permeabilidad de los iones sodio de la membrana celular excitable . Las toxinas solubles en lípidos, como la batracotoxina, actúan directamente sobre los canales iónicos de sodio [9] implicados en la generación del potencial de acción y modifican tanto su selectividad iónica como su sensibilidad al voltaje. La batracotoxina se une irreversiblemente a los canales de Na + lo que provoca un cambio conformacional en los canales que obliga a los canales de sodio a permanecer abiertos. La batracotoxina no sólo mantiene abiertos los canales de sodio dependientes de voltaje sino que también reduce la conductancia de un solo canal. En otras palabras, la toxina se une al canal de sodio y mantiene la membrana permeable a los iones de sodio en forma de "todo o nada". [10]
Esto tiene un efecto directo sobre el sistema nervioso periférico (SNP). La batracotoxina en el SNP produce un aumento de la permeabilidad (selectiva e irreversible) de la membrana celular en reposo a los iones de sodio, sin cambiar la concentración de potasio o calcio . Esta entrada de sodio despolariza la membrana celular anteriormente polarizada. La batracotoxina también altera la selectividad iónica del canal iónico al aumentar la permeabilidad del canal hacia cationes más grandes. Los canales de sodio sensibles al voltaje se vuelven persistentemente activos en el potencial de membrana en reposo. La batracotoxina mata bloqueando permanentemente la transmisión de señales nerviosas a los músculos.
La batracotoxina se une a los canales de sodio de las células nerviosas y los abre irreversiblemente e impide que se cierren. La neurona ya no puede enviar señales y esto produce parálisis. Además, la entrada masiva de iones de sodio produce alteraciones osmóticas en nervios y músculos, lo que provoca cambios estructurales. Se ha sugerido que también puede haber un efecto sobre el sistema nervioso central , aunque actualmente no se sabe cuál puede ser dicho efecto.
Aunque generalmente se clasifica como una neurotoxina , la batracotoxina tiene efectos marcados en los músculos del corazón y sus efectos están mediados por la activación del canal de sodio. La conducción del corazón se altera dando lugar a arritmias , extrasístoles , fibrilación ventricular y otros cambios que conducen a la asistolia y al paro cardíaco . La batracotoxina induce una liberación masiva de acetilcolina en nervios y músculos y también la destrucción de vesículas sinápticas . [ cita necesaria ] La batracotoxina R es más tóxica que la batracotoxina A relacionada. [ cita necesaria ]
Actualmente, no existe ningún antídoto eficaz para el tratamiento de la intoxicación por batracotoxina. [11] La veratridina , la aconitina y la grayanotoxina , como la batracotoxina, son venenos solubles en lípidos que alteran de manera similar la selectividad iónica de los canales de sodio, lo que sugiere un sitio de acción común. Debido a estas similitudes, el tratamiento para el envenenamiento por batracotoxina podría modelarse mejor o basarse en tratamientos para uno de estos venenos. El tratamiento también puede seguir el modelo de la digital , que produce efectos cardiotóxicos algo similares.
Si bien no es un antídoto, la despolarización de la membrana puede prevenirse o revertirse mediante tetrodotoxina [11] (del pez globo ), que es un inhibidor no competitivo , o saxitoxina (" marea roja "). [ cita necesaria ] Ambos tienen efectos antagónicos a los de la batracotoxina sobre el flujo de sodio. Ciertos anestésicos pueden actuar como antagonistas de los receptores de la acción de este veneno alcaloide, mientras que otros anestésicos locales bloquean su acción por completo actuando como antagonistas competitivos .
Se ha encontrado batracotoxina en cuatro especies de escarabajos de Papúa, todas ellas del género Choresine de la familia Melyridae ; C. pulchra , C. semiopaca , C. rugiceps y C. sp. R. [12] [13]
Varias especies de aves endémicas de Nueva Guinea tienen la toxina en la piel y en las plumas: el ifrit de cabeza azul ( Ifrita kowaldi ), el alcaudón pequeño (también conocido como alcaudón rufo, Colluricincla megarhyncha ) y las siguientes especies de pitohui : el encapuchado . pitohui ( Pitohui dichrous , la más tóxica de las aves), pitohui crestado ( Ornorectes cristatus ), pitohui negro ( Melanorectes nigrescens ), [14] pitohui oxidado ( Pseudorectes ferrugineus ), y el pitohui variable, [15] que ahora se divide en tres especies: el pitohui variable del norte ( Pitohui kirhocephalus ), pitohui Raja Ampat ( P. cerviniventris ) y pitohui variable del sur ( P. uropygialis ). [dieciséis]
Si bien no se sabe con certeza el propósito de la toxicidad en estas aves, la presencia de batracotoxinas en estas especies es un ejemplo de evolución convergente . Se cree que estas aves obtienen la toxina de los insectos que contienen batracotoxina que comen y luego la secretan a través de la piel. [13] [17]
La batracotoxina también se ha encontrado en todas las especies descritas del género de ranas venenosas Phyllobates desde Nicaragua hasta Colombia , incluida la rana venenosa dorada ( Phyllobates terribilis ), la rana venenosa de patas negras ( P. bicolor ), la encantadora rana venenosa ( P. lugubris ) , rana venenosa de Golfodulce ( P. vittatus ) y rana venenosa de Kokoe ( P. aurotaenia ). [12] [13] [18] La rana venenosa Kokoe solía incluir P. sp. af. aurotaenia , ahora reconocida como distinta. Las seis especies de ranas pertenecen a la familia de las ranas dardo venenoso .
Las ranas no producen batracotoxina por sí mismas. Al igual que las aves, se cree que estas ranas obtienen la toxina de los insectos que comen que contienen batracotoxina y luego la secretan a través de la piel. [13] Los escarabajos del género Choresine no se encuentran en Colombia, pero se cree que las ranas podrían obtener la toxina de los escarabajos de otros géneros dentro de la misma familia ( Melyridae ), varios de los cuales se encuentran en Colombia. [12]
Las ranas criadas en cautiverio no producen batracotoxina y, por lo tanto, pueden manipularse sin riesgo. Sin embargo, esto limita la cantidad de batracotoxina disponible para la investigación, ya que 10.000 ranas produjeron sólo 180 mg de batracotoxina. [19] Como estas ranas están en peligro de extinción, su cosecha no es ética . Los estudios biosintéticos también se ven cuestionados por la lenta síntesis de la batracotoxina. [5]
El hábitat nativo de las ranas dardo venenoso son las regiones cálidas de América Central y del Sur , en las que la humedad ronda el 80 por ciento.
El uso más común de esta toxina es por parte de los Noanamá Chocó y Emberá Chocó de los Embera-Wounaan del oeste de Colombia para envenenar dardos de cerbatana para su uso en la caza.
Los dardos venenosos son preparados por los chocós empalando primero una rana en un trozo de madera. [20] Según algunos relatos, la rana es luego sostenida o asada viva sobre un fuego hasta que llora de dolor. Se forman burbujas de veneno cuando la piel de la rana comienza a ampollarse. Las puntas de los dardos se preparan tocando la toxina con ellas, o se puede recoger la toxina en un recipiente y dejarla fermentar. Los dardos venenosos elaborados con batracotoxina fresca o fermentada son suficientes para dejar perplejos a monos y pájaros. La parálisis nerviosa es casi instantánea. Otros relatos dicen que se introduce un palo siurukida ("diente de bambú") por la boca de la rana y se pasa por una de sus patas traseras. Esto hace que la rana transpira profusamente sobre su espalda, que se cubre de una espuma blanca. Los dardos se sumergen o se enrollan en la espuma, conservando su poder letal hasta por un año.