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Apalutamida

Apalutamide , que se vende bajo la marca Erleada entre otras, es un medicamento antiandrógeno no esteroide (AINE) que se utiliza para el tratamiento del cáncer de próstata . [2] [8] [9] Es un inhibidor del receptor de andrógenos . [2] Se toma por vía oral . [2] [10]

Los efectos secundarios de la apalutamida cuando se añade a la castración incluyen fatiga , náuseas , dolor abdominal , diarrea , presión arterial alta , sarpullido , caídas , fracturas óseas y tiroides hipoactiva . [2] [11] [12] [10] [13] En raras ocasiones, puede causar convulsiones . [2] [10] El medicamento tiene un alto potencial de interacciones farmacológicas . [2] [10] La apalutamida es un antiandrógeno y actúa como antagonista del receptor de andrógenos , el objetivo biológico de los andrógenos como la testosterona y la dihidrotestosterona . [2] [10] [14] Al hacerlo, previene los efectos de estas hormonas en la glándula prostática y en otras partes del cuerpo. [2] [10] [14]

La apalutamida se describió por primera vez en 2007 y se aprobó para el tratamiento del cáncer de próstata en febrero de 2018. [8] [9] [10] [15] Es el primer medicamento aprobado específicamente para el tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico. [2] [10] [9]

Usos médicos

La apalutamida está indicada para el tratamiento de personas con cáncer de próstata metastásico sensible a la castración y para el tratamiento de personas con cáncer de próstata no metastásico resistente a la castración. [2] [6]

La apalutamida se utiliza junto con la castración, ya sea mediante orquiectomía bilateral o terapia con análogos de la hormona liberadora de gonadotropina (análogos de GnRH), como un método de terapia de privación de andrógenos en el tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico. [2] [16] [17] [18] También es un tratamiento potencial prometedor para el cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (mCRPC), para cuyo tratamiento se utilizan el NSAA enzalutamida y el inhibidor de la síntesis de andrógenos acetato de abiraterona . [13]

Contraindicaciones

Las contraindicaciones de apalutamida incluyen embarazo y antecedentes o susceptibilidad a convulsiones . [2]

Efectos secundarios

Se ha descubierto que la apalutamida es bien tolerada en ensayos clínicos , [19] [16] y los efectos secundarios más comunes informados cuando se agrega a la castración quirúrgica o médica incluyen fatiga , náuseas , dolor abdominal y diarrea . [11] [12] [20] Otros efectos secundarios han incluido sarpullido , caídas y fracturas óseas e hipotiroidismo , así como convulsiones (en el 0,2%), entre otros. [2] [10] [9] La apalutamida es un teratógeno esperado y tiene un riesgo teórico de defectos de nacimiento en los bebés varones si lo toman las mujeres durante el embarazo . [2] Puede perjudicar la fertilidad masculina . [2] Cuando se usa como monoterapia (es decir, sin castración quirúrgica o médica) en hombres, se sabe que los NSAA producen efectos secundarios estrogénicos adicionales como sensibilidad en los senos , ginecomastia y feminización en general al aumentar los niveles de estradiol . [21] De manera similar al NSAA de segunda generación relacionado enzalutamida , pero a diferencia de los NSAA de primera generación como flutamida y bicalutamida , no se han informado enzimas hepáticas elevadas ni hepatotoxicidad con apalutamida. [2] Sin embargo, existen informes de casos de enfermedad pulmonar intersticial rara con apalutamida, de manera similar a con los NSAA de primera generación. [22] [23] [24]

Sobredosis

No existe ningún antídoto conocido para la sobredosis de apalutamida. [2] Se deben tomar medidas de apoyo generales hasta que la toxicidad clínica , si la hubiera, disminuya o se resuelva. [2]

Interacciones

La apalutamida tiene un alto potencial de interacciones farmacológicas . [2] En términos de efectos de la apalutamida sobre otros fármacos, la exposición de sustratos de CYP3A4, CYP2C19 , CYP2C9 , UDP-glucuronosiltransferasa , P-glicoproteína , ABCG2 u OATP1B1 puede reducirse en distintos grados. [2] En términos de efectos de otros fármacos sobre la apalutamida, los inhibidores potentes de CYP2C8 o CYP3A4 pueden aumentar los niveles de apalutamida o su principal metabolito activo N-desmetilapalutamida , mientras que no se espera que los inhibidores leves a moderados de CYP2C8 o CYP3A4 afecten su exposición. [2]

Farmacología

Farmacodinamia

Actividad antiandrogénica

La apalutamida actúa como un antagonista silencioso competitivo selectivo del receptor de andrógenos (AR), a través del dominio de unión al ligando , y por lo tanto es un antiandrógeno . [10] [14] [11] [16] Es similar tanto estructural como farmacológicamente al NSAA de segunda generación enzalutamida , [19] [25] pero muestra algunas ventajas, incluida una mayor actividad antiandrogénica, así como una distribución del sistema nervioso central varias veces reducida . [14] [11] [16] La última diferencia puede reducir su riesgo comparativo de convulsiones y otros efectos secundarios centrales. [14] [11] [16] La apalutamida tiene una afinidad de 5 a 10 veces mayor por el AR que la bicalutamida , un NSAA de primera generación . [18] [17]

Se ha descubierto que la mutación adquirida F876L del AR identificada en células de cáncer de próstata avanzado confiere resistencia tanto a la enzalutamida como a la apalutamida. [26] [27] Un NSAA más nuevo, la darolutamida , no se ve afectado por esta mutación, ni se ha descubierto que se vea afectado por ninguna otra mutación de AR probada o bien conocida. [28] La apalutamida puede ser eficaz en un subconjunto de pacientes con cáncer de próstata con resistencia adquirida al acetato de abiraterona . [19]

Otras actividades

La apalutamida muestra un potente potencial de inducción de las enzimas del citocromo P450 de manera similar a la enzalutamida. [2] [29] [30] Es un fuerte inductor de CYP3A4 y CYP2C19 y un inductor débil de CYP2C9 , así como un inductor de UDP-glucuronosiltransferasa . [2] Además, la apalutamida es un inductor de P-glicoproteína , ABCG2 y OATP1B1 . [2]

La apalutamida se une débilmente al receptor GABA A y lo inhibe in vitro de manera similar a la enzalutamida ( IC 50) . Concentración inhibitoria máxima media en la descripción emergente= 3,0 y 2,7 ​​μM, respectivamente), [14] pero debido a sus concentraciones centrales relativamente más bajas, puede tener un menor riesgo de convulsiones en comparación. [14] [11] [20]

Se ha descubierto que la apalutamida aumenta significativamente y de forma dependiente de la concentración el intervalo QT . [2]

Farmacocinética

La biodisponibilidad oral absoluta media de apalutamida es del 100%. [2] Los niveles pico medios de apalutamida se producen 2 horas después de la administración, con un rango de 1 a 5 horas. [2] Los alimentos retrasan el tiempo medio hasta los niveles pico de apalutamida aproximadamente 2 horas, sin cambios significativos en los niveles pico en sí mismos o en los niveles del área bajo la curva . [2] Los niveles de estado estacionario de apalutamida se alcanzan después de 4 semanas de administración, con una acumulación de aproximadamente 5 veces. [2] Las concentraciones máximas de 160 mg/día de apalutamida en estado estacionario son 6,0 μg/ml (12,5 μmol/l), [2] en relación con los niveles máximos de 16,6 μg/ml (35,7 μmol/l) para 160 mg/día de enzalutamida y los niveles medios de ( R )-bicalutamida de 21,6 μg/ml (50,2 μmol/l) para 150 mg/día de bicalutamida . [31] [32] El volumen medio de distribución de apalutamida en estado estacionario es de aproximadamente 276 L. [2] La unión a proteínas plasmáticas de apalutamida es del 96%, mientras que la de su principal metabolito N-desmetilapalutamida es del 95%, ambos independientemente de la concentración. [2]

La apalutamida se metaboliza en el hígado por CYP2C8 y CYP3A4 . [2] Estas enzimas forman un metabolito activo principal, la N-desmetilapalutamida , con una contribución similar de cada una de estas enzimas a su formación en estado estacionario. [2] Después de una dosis oral única de 200 mg de apalutamida, la apalutamida representó el 45% y la N-desmetilapalutamida el 44% de los niveles totales del área bajo la curva. [2] La semivida de eliminación media de la apalutamida en estado estacionario es de 3 a 4 días. [2] [7] Las fluctuaciones en la exposición a la apalutamida son bajas y los niveles son estables a lo largo del día, con relaciones medias de pico a valle de 1,63 para la apalutamida y de 1,27 a 1,3 para la N-desmetilapalutamida. [2] Después de una dosis única de apalutamida, su tasa de depuración (CL/F) fue de 1,3 L/h, mientras que su tasa de depuración aumentó a 2,0 L/h en estado estacionario. [10] Se considera que este cambio probablemente se debe a la autoinducción de CYP3A4 . [10] Aproximadamente el 65% de la apalutamida se excreta en la orina (1,2% como apalutamida sin cambios y 2,7% como N-desmetilapalutamida), mientras que el 24% se excreta en las heces (1,5% como apalutamida sin cambios y 2% como N-desmetilapalutamida). [2]

Química

La apalutamida es un análogo estructural de la enzalutamida y del RD-162 . [18] [33] Es una variante piridilica del RD-162 . La enzalutamida y el RD-162 se derivaron del andrógeno no esteroide RU-59063 , que a su vez se derivó del NSAA de primera generación nilutamida y, por extensión, de la flutamida . [34]

Estructuras químicas de la apalutamida y sus predecesores

Historia

La apalutamida se originó en el sistema de la Universidad de California y fue desarrollada principalmente por Janssen Research & Development , una división de Johnson & Johnson . [35] Se describió por primera vez en la literatura en una solicitud de patente de los Estados Unidos que se publicó en noviembre de 2007 y en otra que se presentó en julio de 2010. [15] [36] Una publicación de marzo de 2012 describió el descubrimiento y desarrollo de la apalutamida. [14] En marzo de 2012 se completó un ensayo clínico de fase I de apalutamida, y los resultados de este estudio se publicaron en 2013. [14] [37] Entre 2014 y 2016 se publicó información sobre estudios clínicos de fase III , incluidos ATLAS, SPARTAN y TITAN. [38] [39] [40] Los resultados positivos de los ensayos de fase III se describieron por primera vez en 2017, y Janssen presentó una solicitud de nuevo fármaco para apalutamida a la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos el 11 de octubre de 2017. [41] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó la apalutamida, bajo la marca Erleada, para el tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico en febrero de 2018. [8] [9] Posteriormente se aprobó en Canadá, la Unión Europea y Australia. [42] [6]

Sociedad y cultura

Nombres genéricos

Apalutamida es el nombre genérico del medicamento y es su nombre no propietario internacional . [43] [42] También se conoce por sus nombres de código de desarrollo ARN-509 y JNJ-56021927. [35] [10]

Nombres de marca

La apalutamida se comercializa bajo las marcas Erleada y Erlyand. [2] [8] [9] [42]

Disponibilidad

La apalutamida está disponible en Estados Unidos, Canadá, la Unión Europea y Australia. [2] [8] [9] [42] [6]

Referencias

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Lectura adicional