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Nilutamida

La nilutamida , que se vende bajo las marcas Nilandron y Anandron , es un antiandrógeno no esteroide (AINE) que se utiliza en el tratamiento del cáncer de próstata . [8] [9] [10] [11] [12] [13] También se ha estudiado como un componente de la terapia hormonal feminizante para mujeres transgénero y para tratar el acné y la seborrea en mujeres. [14] [15] [16] [17] Se toma por vía oral . [4]

Los efectos secundarios en los hombres incluyen dolor y agrandamiento de los senos , feminización , disfunción sexual y sofocos . [18] [19] [20] [21] Náuseas , vómitos , alteraciones visuales , intolerancia al alcohol , enzimas hepáticas elevadas y enfermedad pulmonar pueden ocurrir en ambos sexos. [21] [22] [19] [23] [24] [25] En raras ocasiones, la nilutamida puede causar insuficiencia respiratoria y daño hepático . [18] [21] Estos efectos secundarios desfavorables, junto con una serie de casos asociados de muerte, han limitado el uso de nilutamida. [13] [26] [27]

La nilutamida actúa como un antagonista selectivo del receptor de andrógenos (AR), previniendo los efectos de los andrógenos como la testosterona y la dihidrotestosterona (DHT) en el cuerpo. [28] [14] Debido a que la mayoría de las células de cáncer de próstata dependen de estas hormonas para el crecimiento y la supervivencia , la nilutamida puede retardar la progresión del cáncer de próstata y prolongar la vida en los hombres con la enfermedad. [14]

La nilutamida se descubrió en 1977 y se introdujo por primera vez para uso médico en 1987. [9] [29] [30] [6] Estuvo disponible en los Estados Unidos en 1996. [31] [32] [33] El fármaco ha sido reemplazado en gran medida por NSAA más nuevos y mejorados, a saber, bicalutamida y enzalutamida , debido a su mejor eficacia , tolerabilidad y seguridad , y ahora rara vez se usa. [34]

Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [35]

Usos médicos

Cáncer de próstata

La nilutamida se utiliza en el cáncer de próstata en combinación con un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) en una dosis de 300 mg/día (150 mg dos veces al día) durante las primeras 4 semanas de tratamiento y 150 mg/día a partir de entonces. [27] [36] No está indicada como monoterapia en el cáncer de próstata. [27] Solo un pequeño estudio no comparativo ha evaluado la nilutamida como monoterapia en el cáncer de próstata. [37]

La nilutamida se ha utilizado para prevenir los efectos del aumento de testosterona al inicio de la terapia con agonistas de GnRH en hombres con cáncer de próstata. [38] [39] [40]

Terapia hormonal para personas transgénero

La nilutamida se ha estudiado para su uso como un componente de la terapia hormonal feminizante para mujeres transgénero . [14] [15] Se ha evaluado en al menos cinco estudios clínicos pequeños para este propósito en sujetos sin tratamiento previo. [15] [41] [42 ] [ 43] [44] [45] En estos estudios, la monoterapia con nilutamida en una dosis de 300 mg/día, indujo signos observables de feminización clínica en mujeres transgénero jóvenes (rango de edad de 19 a 33 años) en 8 semanas, [42] incluyendo desarrollo de los senos , disminución del vello corporal (aunque no del vello facial ), [41] disminución de las erecciones matinales y del deseo sexual , [43] y cambios psicológicos y emocionales positivos. [43] [46] Los signos de desarrollo de los senos ocurrieron en todos los sujetos en 6 semanas y se asociaron con una mayor sensibilidad del pezón , [45] [42] [43] y junto con la disminución del crecimiento del vello, fueron el signo más temprano de feminización. [42]

La nilutamida no cambió el tamaño de la glándula prostática (que es lo mismo que con el tratamiento con acetato de ciproterona en dosis altas y etinilestradiol durante 18 meses), pero se encontró que alteraba su histología , incluido un aumento del tejido estromal con una reducción significativa de acinos y células epiteliales atróficas , lo que indica atrofia glandular . [44] [45] [47] Además, se observaron cambios histológicos fácilmente evidentes en los testículos , incluida una reducción de las células tubulares e intersticiales . [44]

Se ha descubierto que la nilutamida duplica los niveles de hormona luteinizante (LH) y testosterona y triplica los niveles de estradiol . [41] [42] [44] Por el contrario, los niveles de hormona folículo estimulante se mantuvieron sin cambios. [42] [44] Se observó un aumento leve pero significativo en los niveles de prolactina , y los niveles de globulina transportadora de hormonas sexuales también aumentaron. [42] [44] La adición de etinilestradiol a la terapia con nilutamida después de 8 semanas eliminó el aumento de los niveles de LH, testosterona y estradiol y suprimió drásticamente los niveles de testosterona, hasta el rango de castración . [41] [42] Se consideró que tanto la nilutamida sola como la combinación de nilutamida y estrógeno dieron como resultado una acción antiandrogénica eficaz y favorable y la feminización en mujeres transgénero. [41] [42]

Afecciones de la piel

La nilutamida se ha evaluado en el tratamiento del acné y la seborrea en mujeres en al menos un pequeño estudio clínico. [16] [17] La ​​dosis utilizada fue de 200 mg/día y en el estudio, "la seborrea y el acné disminuyeron notablemente durante el primer mes y prácticamente desaparecieron después de 2 meses de tratamiento [con nilutamida]". [16] [17]

Formularios disponibles

La nilutamida está disponible en forma de comprimidos orales de 50 y 150 mg . [48]

Efectos secundarios

Los efectos secundarios generales de los AINE, incluida la nilutamida, incluyen ginecomastia , dolor/sensibilidad en los senos , sofocos (67 %), depresión , fatiga , disfunción sexual (incluida la pérdida de la libido y la disfunción eréctil ), disminución de la masa muscular y disminución de la masa ósea con un aumento asociado de fracturas . [19] [20] [21] Además, pueden producirse náuseas (24-27 %), vómitos , estreñimiento (20 %) e insomnio (16 %) con la nilutamida. [21] Se sabe que la monoterapia con nilutamida finalmente induce ginecomastia en el 40 al 80 % de los hombres tratados con ella para el cáncer de próstata, generalmente dentro de los 6 a 9 meses posteriores al inicio del tratamiento. [49] [50] [51] [52]

En comparación con otros AINE, la nilutamida se ha asociado de forma única con alteraciones visuales leves y reversibles (31-58 %), incluyendo una adaptación ocular retardada a la oscuridad y una visión del color deteriorada [22] , una intolerancia al alcohol similar al disulfiram [19] (19 %), neumonitis intersticial (0,77-2,4 %) [34] [53] [54] (que puede provocar disnea (1 %) como efecto secundario y progresar a fibrosis pulmonar ), [23] y hepatitis (1 %), y tiene una mayor incidencia de náuseas y vómitos en comparación con otros AINE. [13] [27] [21] [55] Se ha descubierto que la incidencia de neumonitis intersticial con nilutamida es mucho mayor en pacientes japoneses (12,6 %), lo que justifica una precaución especial en individuos asiáticos . [56] [57] Hay un informe de caso de toxicidad hepática y pulmonar simultánea en un paciente tratado con nilutamida. [58]

También existe un riesgo de hepatotoxicidad con nilutamida, aunque la ocurrencia es muy rara y el riesgo es significativamente menor que con flutamida. [6] [59] La incidencia de pruebas de función hepática anormales (p. ej., enzimas hepáticas elevadas ) se ha informado de diversas formas como 2 a 33% con nilutamida. [60] [1] A modo de comparación, el riesgo de enzimas hepáticas elevadas se ha informado como 4 a 62% en el caso de flutamida . [60] [24] [6] El riesgo de hepatotoxicidad con nilutamida se ha descrito como mucho menor que con flutamida. [1] Se ha informado de insuficiencia hepática fulminante para nilutamida, con desenlace fatal. [6] [61] [62] [63] Entre 1986 y 2003, el número de casos publicados de hepatotoxicidad para antiandrógenos ascendió a 46 para flutamida, 21 para acetato de ciproterona , 4 para nilutamida y 1 para bicalutamida . [64] De manera similar a la flutamida, la nilutamida exhibe toxicidad mitocondrial en los hepatocitos al inhibir el complejo respiratorio I ( NADH ubiquinona oxidorreductasa ) (aunque no los complejos respiratorios II, III o IV ) en la cadena de transporte de electrones , lo que resulta en una producción reducida de ATP y glutatión y, por lo tanto, una disminución de la supervivencia de los hepatocitos. [63] [65] [66] Se ha teorizado que el grupo nitro de la nilutamida está involucrado tanto en su hepatotoxicidad como en su toxicidad pulmonar . [66] [67]

Farmacología

Farmacodinamia

Actividad antiandrogénica

La nilutamida actúa como un antagonista silencioso competitivo selectivo del AR ( CI 50 = 412 nM), [28] lo que evita que los andrógenos como la testosterona y la DHT activen el receptor. [14] La afinidad de la nilutamida por el AR es de aproximadamente el 1 al 4% de la de la testosterona y es similar a la de la bicalutamida y la 2-hidroxiflutamida . [69] [70] [71] De manera similar a la 2-hidroxiflutamida, pero a diferencia de la bicalutamida, la nilutamida puede activar débilmente el AR a altas concentraciones. [70] No inhibe la 5α-reductasa . [72]

Al igual que otros NSAA como la flutamida y la bicalutamida, la nilutamida, sin terapia concomitante con análogos de GnRH, aumenta los niveles séricos de andrógenos (al doble en el caso de la testosterona), estrógenos y prolactina debido a la inhibición de la supresión mediada por AR de la esteroidogénesis a través de la retroalimentación negativa en el eje hipotálamo-hipofisario-gonadal . [14] Como tal, aunque la nilutamida sigue siendo eficaz como antiandrógeno como monoterapia, se administra en combinación con un análogo de GnRH como la leuprorelina en el cáncer de próstata para suprimir las concentraciones de andrógenos a niveles de castración con el fin de alcanzar el bloqueo androgénico máximo (MAB). [14]

Al igual que la flutamida y la bicalutamida, la nilutamida puede atravesar la barrera hematoencefálica y tiene acciones antiandrógenas centrales . [30]

Inhibición del citocromo P450

Se sabe que la nilutamida inhibe varias enzimas del citocromo P450 , incluidas CYP1A2 , CYP2C9 y CYP3A4 , y puede provocar un aumento de los niveles de medicamentos metabolizados por estas enzimas . [79] También se ha descubierto que inhibe la enzima CYP17A1 (17α-hidroxilasa/17,20-liasa) in vitro y, por tanto, la biosíntesis de andrógenos. [80] [81] Sin embargo, la monoterapia con nilutamida aumenta significativamente los niveles de testosterona in vivo , por lo que la importancia clínica de este hallazgo es incierta. [80] [81]

Farmacocinética

La nilutamida tiene una vida media de eliminación de 23 a 87 horas, con una media de 56 horas, [6] o alrededor de dos días; esto permite una administración una vez al día. [13] Los niveles de estado estacionario (meseta) del fármaco se alcanzan después de dos semanas de administración con una dosis de 150 mg dos veces al día (300 mg/día en total). [82] Se metaboliza por CYP2C19 , con al menos cinco metabolitos . [5] Prácticamente toda la actividad antiandrogénica de la nilutamida proviene del fármaco original (a diferencia de los metabolitos). [83]

Química

La nilutamida está relacionada estructuralmente con los NSAA de primera generación flutamida y bicalutamida, así como con los NSAA de segunda generación enzalutamida y apalutamida .

Historia

La nilutamida fue desarrollada por Roussel y se describió por primera vez en 1977. [9] [29] [30] Se introdujo por primera vez para uso médico en 1987 en Francia [6] [84] y fue el segundo NSAA en comercializarse, precedido por la flutamida y seguido por la bicalutamida en 1995. [13] [85] No se introdujo hasta 1996 en los Estados Unidos . [31] [32] [33]

Sociedad y cultura

Nombres genéricos

Nilutamida es el nombre genérico del medicamento y su DCITooltip Nombre común internacional, USANDescripción emergente Nombre adoptado por Estados Unidos, PROHIBICIÓNDescripción emergente Nombre aprobado en Gran Bretañay DCFInformación sobre herramientas Denominación Comuna Francesa. [9] [10] [11] [12]

Nombres de marca

La nilutamida se comercializa bajo la marca Nilandron en los Estados Unidos y bajo la marca Anandron en otras partes del mundo, como Australia , Canadá , Europa y América Latina . [10] [12]

Disponibilidad

La nilutamida está o ha estado disponible en Estados Unidos, Canadá, Australia, Europa, América Latina, Egipto y Líbano . [10] [12] En Europa, está o ha estado disponible en Bélgica , Croacia , República Checa , Finlandia , Francia , Países Bajos , Noruega , Polonia , Portugal , Serbia , Suecia , Suiza y Yugoslavia . [10] [12] En América Latina, está o ha estado disponible en Argentina , Brasil y México . [10] [12]

Investigación

Se ha estudiado en animales la combinación de un estrógeno y nilutamida como forma de bloqueo androgénico combinado para el tratamiento del cáncer de próstata. [86]

Se ha estudiado la nilutamida en el tratamiento del cáncer de mama avanzado. [87] [88]

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