stringtranslate.com

Péptidos antimicrobianos

Diversas estructuras de péptidos antimicrobianos.

Los péptidos antimicrobianos ( AMP ), también llamados péptidos de defensa del huésped ( HDP ), son parte de la respuesta inmune innata que se encuentra entre todas las clases de vida. Existen diferencias fundamentales entre las células procariotas y eucariotas que pueden representar objetivos para los péptidos antimicrobianos. Estos péptidos son antimicrobianos potentes de amplio espectro que demuestran potencial como nuevos agentes terapéuticos. Se ha demostrado que los péptidos antimicrobianos matan bacterias Gram negativas y Gram positivas , [1] virus envueltos, hongos e incluso células transformadas o cancerosas. [2] A diferencia de la mayoría de los antibióticos convencionales, parece que los péptidos antimicrobianos con frecuencia desestabilizan las membranas biológicas , pueden formar canales transmembrana y también pueden tener la capacidad de mejorar la inmunidad al funcionar como inmunomoduladores .

Estructura

Péptidos antimicrobianos de animales, plantas y hongos organizados según su contenido de estructura secundaria. El tamaño del círculo indica el peso molecular total de cada péptido.

Los péptidos antimicrobianos son un grupo único y diverso de moléculas, que se dividen en subgrupos sobre la base de su composición y estructura de aminoácidos. [3] Los péptidos antimicrobianos tienen generalmente entre 12 y 50 aminoácidos. Estos péptidos incluyen dos o más residuos cargados positivamente proporcionados por arginina , lisina o, en entornos ácidos, histidina , y una gran proporción (generalmente >50%) de residuos hidrófobos. [4] [5] [6] Las estructuras secundarias de estas moléculas siguen 4 temas, incluyendo i) α-helicoidal , ii) β-hebra debido a la presencia de 2 o más enlaces disulfuro , iii) β-horquilla o bucle debido a la presencia de un solo enlace disulfuro y/o ciclización de la cadena peptídica, y iv) extendida. [7] Muchos de estos péptidos no están estructurados en solución libre y se pliegan en su configuración final al dividirse en membranas biológicas. Los péptidos contienen residuos de aminoácidos hidrófilos alineados a lo largo de un lado y residuos de aminoácidos hidrófobos alineados a lo largo del lado opuesto de una molécula helicoidal. [3] Esta anfipaticidad de los péptidos antimicrobianos les permite dividirse en la bicapa lipídica de la membrana. La capacidad de asociarse con las membranas es una característica definitiva de los péptidos antimicrobianos, [8] [9] aunque la permeabilización de la membrana no es necesaria. Estos péptidos tienen una variedad de actividades antimicrobianas que van desde la permeabilización de la membrana hasta la acción sobre una variedad de objetivos citoplasmáticos. [ cita requerida ]

Actividades

Los modos de acción de los péptidos antimicrobianos

Los modos de acción por los cuales los péptidos antimicrobianos matan a los microbios son variados, [10] y pueden diferir para diferentes especies bacterianas. [11] Algunos péptidos antimicrobianos matan tanto bacterias como hongos, por ejemplo, la psoriasina mata a E. coli y varios hongos filamentosos. [12] La membrana citoplasmática es un objetivo frecuente, pero los péptidos también pueden interferir con la síntesis de ADN y proteínas , el plegamiento de proteínas y la síntesis de la pared celular. [10] El contacto inicial entre el péptido y el organismo objetivo es electrostático, ya que la mayoría de las superficies bacterianas son aniónicas o hidrófobas, como en el péptido antimicrobiano Piscidina. Su composición de aminoácidos, anfipaticidad, carga catiónica y tamaño les permiten unirse e insertarse en bicapas de membrana para formar poros mediante mecanismos de "barril-duela", "alfombra" o "poro toroidal". Alternativamente, pueden penetrar en la célula para unirse a moléculas intracelulares que son cruciales para la vida celular. [13] Los modelos de unión intracelular incluyen la inhibición de la síntesis de la pared celular, la alteración de la membrana citoplasmática, la activación de la autolisina, la inhibición de la síntesis de ADN, ARN y proteínas, y la inhibición de ciertas enzimas. En muchos casos, no se conoce el mecanismo exacto de eliminación. Una técnica emergente para el estudio de tales mecanismos es la interferometría de polarización dual . [14] [15] A diferencia de muchos antibióticos convencionales, estos péptidos parecen ser bactericidas [2] en lugar de bacteriostáticos . En general, la actividad antimicrobiana de estos péptidos se determina midiendo la concentración inhibitoria mínima (CIM), que es la concentración más baja de fármaco que inhibe el crecimiento bacteriano. [16]

Los AMP pueden poseer múltiples actividades, incluidas las antibacterianas grampositivas, antibacterianas gramnegativas, antifúngicas, antivirales, antiparasitarias y anticancerígenas. Un análisis funcional de AMP a gran escala indica que, entre todas las actividades de AMP, la anfipaticidad y la carga, dos propiedades principales de los AMP, distinguen mejor entre AMP con y sin actividades antibacterianas gramnegativas. [17] Esto implica que los AMP con actividades antibacterianas gramnegativas pueden preferir o incluso requerir una anfipaticidad fuerte y una carga neta positiva. [ cita requerida ]

Inmunomodulación

Además de matar bacterias directamente, se ha demostrado que tienen una serie de funciones inmunomoduladoras que pueden estar implicadas en la eliminación de la infección, incluida la capacidad de alterar la expresión génica del huésped, actuar como quimiocinas y/o inducir la producción de quimiocinas , inhibir la producción de citocinas proinflamatorias inducida por lipopolisacáridos , promover la cicatrización de heridas y modular las respuestas de las células dendríticas y las células de la respuesta inmunitaria adaptativa. Los modelos animales indican que los péptidos de defensa del huésped son cruciales tanto para la prevención como para la eliminación de la infección. Parece que se ha demostrado que muchos péptidos inicialmente aislados y denominados "péptidos antimicrobianos" tienen funciones alternativas más significativas in vivo (por ejemplo, hepcidina [18] ). Dusquetide, por ejemplo, es un inmunomodulador que actúa a través de p62, una proteína implicada en la señalización basada en receptores tipo Toll de la infección. El péptido está siendo examinado en un ensayo clínico de fase III por Soligenix (SGNX) para determinar si puede ayudar a reparar el daño inducido por radiación a la mucosa oral que surge durante la radioterapia del cáncer de cabeza y cuello. [19]

Mecanismos de acción

Imágenes de microscopio electrónico de barrido (aumento de 50.000X) que muestran la acción de un péptido antimicrobiano experimental (NN2_0050) sobre la membrana celular de E. coli (K12 MG1655) [1] ARRIBA: Membranas celulares intactas en el grupo de control. ABAJO: Membranas celulares rotas y pérdida de cromosoma bacteriano (verde) en el grupo tratado.

Los péptidos antimicrobianos generalmente tienen una carga neta positiva, lo que les permite interactuar con las moléculas cargadas negativamente expuestas en las superficies de las bacterias y las células cancerosas, como la fosfatidilserina fosfolípida, las mucinas O-glicosiladas, los gangliósidos sialilados y los sulfatos de heparina. El mecanismo de acción de estos péptidos varía ampliamente, pero se puede simplificar en dos categorías: péptidos antimicrobianos membranolíticos y no membranolíticos. [20] La disrupción de las membranas por péptidos antimicrobianos membranolíticos se puede describir mediante cuatro modelos: [20]

Representación esquemática de los mecanismos de acción de los AMP al alterar las membranas. [22]

Se han utilizado varios métodos para determinar los mecanismos de la actividad de los péptidos antimicrobianos. [11] [13] En particular, los estudios de RMN de estado sólido han proporcionado una explicación de resolución a nivel atómico de la disrupción de la membrana por péptidos antimicrobianos. [23] [24] En años más recientes, se ha utilizado la cristalografía de rayos X para delinear en detalle atómico cómo la familia de defensinas vegetales rompe las membranas identificando fosfolípidos clave en las membranas celulares del patógeno. [25] [26] Se ha pensado que las defensinas humanas actúan a través de un mecanismo similar, dirigiéndose a los lípidos de la membrana celular como parte de su función. De hecho, ahora se ha demostrado que la beta-defensina 2 humana mata al hongo patógeno Candida albicans a través de interacciones con fosfolípidos específicos. [27] Desde el punto de vista computacional, las simulaciones de dinámica molecular pueden proporcionar información detallada sobre la estructura y dinámica de las interacciones péptido-membrana, incluyendo la orientación, conformación e inserción del péptido en la membrana, así como interacciones específicas del péptido con lípidos, iones y solvente. [28]

Investigación y uso terapéutico

Los péptidos antimicrobianos se han utilizado como agentes terapéuticos; su uso se limita generalmente a la administración intravenosa o aplicaciones tópicas debido a sus cortas vidas medias. A enero de 2018, los siguientes péptidos antimicrobianos estaban en uso clínico: [29]

Actividad más allá de las funciones antibacterianas

Se ha observado que los AMP tienen otras funciones además de la eliminación de bacterias y hongos. Estas actividades incluyen efectos antivirales, pero también funciones en la defensa del huésped, como funciones anticancerígenas y funciones en neurología. [30] Esto ha llevado a un movimiento para cambiar la marca de los AMP a "péptidos de defensa del huésped" para abarcar el amplio espectro de actividades que pueden tener los AMP. [31]

Propiedades anticancerígenas

Algunas cecropinas (por ejemplo, cecropina A y cecropina B) tienen propiedades anticancerígenas y se denominan péptidos anticancerígenos (ACP). [32] : 3  Se han estudiado los ACP híbridos basados ​​en cecropina A por sus propiedades anticancerígenas. [32] : 7.1  La defensina de la mosca de la fruta previene el crecimiento tumoral y se sospecha que se une a las células tumorales debido a modificaciones de la membrana celular comunes a la mayoría de las células cancerosas, como la exposición a la fosfatidilserina . [33]

Propiedades del antibiofilm

La cecropina A puede destruir las células de E. coli uropatógenas (UPEC) formadoras de biopelículas planctónicas y sésiles , ya sea sola o cuando se combina con el antibiótico ácido nalidíxico , eliminando sinérgicamente la infección in vivo (en el insecto huésped Galleria mellonella ) sin citotoxicidad fuera del objetivo. El mecanismo de acción multiobjetivo implica la permeabilización de la membrana externa seguida de la disrupción de la biopelícula desencadenada por la inhibición de la actividad de la bomba de eflujo y las interacciones con los ácidos nucleicos extracelulares e intracelulares. [34]

Otras investigaciones

Recientemente se han realizado algunas investigaciones para identificar posibles péptidos antimicrobianos de procariotas, [35] organismos acuáticos como peces, [36] [37] y mariscos, [38] y monotremas como los equidnas. [39] [40]

Selectividad

En la competencia de las células bacterianas y las células huésped con los péptidos antimicrobianos, los péptidos antimicrobianos interactuarán preferentemente con las células bacterianas en lugar de con las células de mamíferos, lo que les permite matar microorganismos sin ser significativamente tóxicos para las células de mamíferos. [41]

En cuanto a las células cancerosas , ellas mismas también secretan péptidos antimicrobianos humanos, incluida la defensina , y en algunos casos se informa que son más resistentes que las células normales circundantes. Por lo tanto, no podemos concluir que la selectividad sea siempre alta contra las células cancerosas. [42] [43]

Factores

Existen algunos factores que están estrechamente relacionados con la propiedad de selectividad de los péptidos antimicrobianos, entre los cuales la propiedad catiónica es la que más contribuye. Dado que la superficie de las membranas bacterianas tiene una carga más negativa que la de las células de los mamíferos, los péptidos antimicrobianos mostrarán diferentes afinidades hacia las membranas bacterianas y las membranas de las células de los mamíferos. [44]

Además, también hay otros factores que afectarán la selectividad. Es bien sabido que el colesterol normalmente se distribuye ampliamente en las membranas celulares de los mamíferos como un agente estabilizador de membrana, pero está ausente en las membranas celulares bacterianas (excepto cuando es secuestrado por H. pylori ); [45] y la presencia de estos colesteroles también reducirá generalmente las actividades de los péptidos antimicrobianos, debido ya sea a la estabilización de la bicapa lipídica o a las interacciones entre el colesterol y el péptido. Por lo tanto, el colesterol en las células de los mamíferos protegerá a las células del ataque de los péptidos antimicrobianos. [46]

Además, se sabe que el potencial transmembrana afecta las interacciones entre péptidos y lípidos. [47] Existe un potencial transmembrana negativo interno que va desde la capa externa hasta la capa interna de las membranas celulares y este potencial transmembrana negativo interno facilitará la permeabilización de la membrana probablemente al facilitar la inserción de péptidos cargados positivamente en las membranas. En comparación, el potencial transmembrana de las células bacterianas es más negativo que el de las células mamíferas normales, por lo que la membrana bacteriana será propensa a ser atacada por los péptidos antimicrobianos cargados positivamente. [ cita requerida ]

De manera similar, también se cree que el aumento de la fuerza iónica , [46] que en general reduce la actividad de la mayoría de los péptidos antimicrobianos, contribuye parcialmente a la selectividad de los péptidos antimicrobianos al debilitar las interacciones electrostáticas requeridas para la interacción inicial.

Base molecular de la selectividad celular de los péptidos antimicrobianos

Mecanismo

Las membranas celulares de las bacterias son ricas en fosfolípidos ácidos , como el fosfatidilglicerol y la cardiolipina . [41] [48]

Por el contrario, la parte externa de las membranas de plantas y mamíferos está compuesta principalmente de lípidos sin ninguna carga neta, ya que la mayoría de los lípidos con grupos de cabeza cargados negativamente están secuestrados principalmente en la capa interna de las membranas plasmáticas. [44] Por lo tanto, en el caso de las células de mamíferos, las superficies externas de las membranas suelen estar hechas de fosfatidilcolina zwitteriónica y esfingomielina , aunque una pequeña porción de las superficies externas de la membrana contienen algunos gangliósidos cargados negativamente . Por lo tanto, la interacción hidrofóbica entre la cara hidrofóbica de los péptidos antimicrobianos anfipáticos y los fosfolípidos zwitteriónicos en la superficie celular de las membranas celulares de los mamíferos desempeña un papel importante en la formación de la unión péptido-célula. [49]

La interferometría de polarización dual se ha utilizado in vitro para estudiar y cuantificar la asociación con el grupo de cabeza, la inserción en la bicapa, la formación de poros y la eventual ruptura de la membrana. [50] [51]

Control

Se ha invertido mucho esfuerzo en controlar la selectividad celular. Por ejemplo, se han hecho intentos de modificar y optimizar los parámetros fisicoquímicos de los péptidos para controlar las selectividades, incluyendo la carga neta, la helicidad , la hidrofobicidad por residuo (H), el momento hidrofóbico (μ) y el ángulo subtendido por la cara de la hélice polar cargada positivamente (Φ). [47] Se cree que otros mecanismos como la introducción de D- aminoácidos y aminoácidos fluorados en la fase hidrofóbica rompen la estructura secundaria y, por lo tanto, reducen la interacción hidrofóbica con las células de mamíferos. También se ha descubierto que la sustitución Pro→Nlys en péptidos antimicrobianos de giro β que contienen Pro fue una estrategia prometedora para el diseño de nuevos péptidos antimicrobianos selectivos de células bacterianas pequeñas con mecanismos de acción intracelulares. [52] Se ha sugerido que la unión directa de magainina a la superficie del sustrato disminuyó la unión celular no específica y condujo a un límite de detección mejorado para células bacterianas como Salmonella y E. coli . [53]

Resistencia bacteriana

Las bacterias utilizan diversas estrategias de resistencia para evitar la destrucción por péptidos antimicrobianos. [13]

Si bien estos ejemplos muestran que la resistencia puede evolucionar de manera natural, existe una creciente preocupación por la posibilidad de que el uso de copias farmacéuticas de péptidos antimicrobianos pueda hacer que la resistencia se presente con mayor frecuencia y rapidez. En algunos casos, la resistencia a estos péptidos utilizados como fármacos para tratar problemas médicos puede generar resistencia, no solo a la aplicación médica de los péptidos, sino también a la función fisiológica de esos péptidos. [62] [63]

El método del "caballo de Troya" para resolver este problema aprovecha la necesidad innata de hierro de los patógenos. La introducción clandestina de antimicrobianos en el patógeno se logra vinculándolos a sideróforos para su transporte. Si bien el concepto es simple, se han necesitado muchas décadas de trabajo para superar el difícil obstáculo de transportar antimicrobianos a través de las membranas celulares de los patógenos. Se han revisado las lecciones aprendidas de los éxitos y fracasos de los fármacos conjugados con sideróforos evaluados durante el desarrollo de nuevos agentes utilizando el método del "caballo de Troya". [64]

Ejemplos

Moscas de la fruta infectadas por bacterias productoras de GFP. Las moscas de ojos rojos que carecen de genes de péptidos antimicrobianos son susceptibles a la infección, mientras que las moscas de ojos blancos tienen una respuesta inmunitaria de tipo salvaje.

Los péptidos antimicrobianos son producidos por especies de todo el árbol de la vida, entre ellas:

En los últimos años se ha incrementado la investigación para desarrollar imitadores diseñados artificialmente de péptidos antimicrobianos como los SNAPP , en parte debido al costo prohibitivo de producir AMP de origen natural. [69] Un ejemplo de esto es el péptido catiónico facial C18G, que fue diseñado a partir del dominio C-terminal del factor plaquetario IV humano. [70] Actualmente, el péptido antimicrobiano más utilizado es la nisina ; al ser el único péptido antimicrobiano aprobado por la FDA , se utiliza comúnmente como conservante artificial. [71]

Bioinformática

Existen varias bases de datos bioinformáticas para catalogar péptidos antimicrobianos.La base de datos de péptidos antimicrobianos ( APD ) es la base de datos original y modelo para péptidos antimicrobianos (https://aps.unmc.edu). Basándose en la APD, también se han creado otras bases de datos, entre ellas ADAM (una base de datos de péptidos antimicrobianos), [72] BioPD (base de datos de péptidos biológicamente activos), CAMP (colección de secuencias y estructuras de péptidos antimicrobianos), [73] DBAASP (base de datos de actividad antimicrobiana y estructura de péptidos), DRAMP (repositorio de datos de péptidos antimicrobianos)Bienvenido a la base de datos Dramp, [74] y LAMP (vinculación de AMP).

Las bases de datos de péptidos antimicrobianos se pueden dividir en dos categorías en función de la fuente de péptidos que contienen, como bases de datos específicas y bases de datos generales. Estas bases de datos tienen varias herramientas para el análisis y la predicción de péptidos antimicrobianos. Por ejemplo, APD tiene una interfaz de cálculo ampliamente utilizada. También proporciona enlaces a muchas otras herramientas. CAMP contiene predicción de AMP, calculadora de características, búsqueda BLAST, ClustalW, VAST, PRATT, rueda helicoidal, etc. Además, ADAM permite a los usuarios buscar o explorar las relaciones entre la secuencia y la estructura de AMP. Los péptidos antimicrobianos a menudo abarcan una amplia gama de categorías, como péptidos antifúngicos, antibacterianos y antituberculosos.

dbAMP: [75] Proporciona una plataforma en línea para explorar péptidos antimicrobianos con actividades funcionales y propiedades fisicoquímicas en datos del transcriptoma y del proteoma. dbAMP es un recurso en línea que aborda diversos temas, como anotaciones de péptidos antimicrobianos (AMP), incluida información de secuencia, actividades antimicrobianas, modificaciones postraduccionales (PTM), visualización estructural, potencia antimicrobiana, especies objetivo con concentración inhibitoria mínima (CIM), propiedades fisicoquímicas o interacciones AMP-proteína. [ cita requerida ]

Herramientas como PeptideRanker, [76] PeptideLocator, [77] y AntiMPmod [78] [79] permiten la predicción de péptidos antimicrobianos, mientras que otras se han desarrollado para predecir actividades antifúngicas y antituberculosas. [80] [81]

Véase también

Referencias

  1. ^ Ageitos JM, Sánchez-Pérez A, Calo-Mata P, Villa TG (junio de 2017). "Péptidos antimicrobianos (AMP): compuestos antiguos que representan nuevas armas en la lucha contra las bacterias". Farmacología bioquímica . 133 (6): 117–138. doi :10.1016/j.bcp.2016.09.018. PMID  27663838.
  2. ^ ab Reddy KV, Yedery RD, Aranha C (diciembre de 2004). "Péptidos antimicrobianos: premisas y promesas". Revista internacional de agentes antimicrobianos . 24 (6): 536–547. doi :10.1016/j.ijantimicag.2004.09.005. PMID  15555874.
  3. ^ ab Yeaman MR, Yount NY (marzo de 2003). "Mecanismos de acción y resistencia a los péptidos antimicrobianos". Pharmacological Reviews . 55 (1): 27–55. doi :10.1124/pr.55.1.2. PMID  12615953. S2CID  6731487.
  4. ^ Papagianni M (septiembre de 2003). "Péptidos sintetizados ribosómicamente con propiedades antimicrobianas: biosíntesis, estructura, función y aplicaciones". Avances en biotecnología . 21 (6): 465–499. doi :10.1016/S0734-9750(03)00077-6. PMID  14499150.
  5. ^ Sitaram N, Nagaraj R (2002). "Péptidos antimicrobianos que defienden al huésped: importancia de la estructura para la actividad". Current Pharmaceutical Design . 8 (9): 727–742. doi :10.2174/1381612023395358. PMID  11945168.
  6. ^ Dürr UH, Sudheendra US, Ramamoorthy A (septiembre de 2006). "LL-37, el único miembro humano de la familia de péptidos antimicrobianos de las catelicidinas". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranas . 1758 (9): 1408–1425. doi : 10.1016/j.bbamem.2006.03.030 . PMID  16716248.
  7. ^ Dhople V, Krukemeyer A, Ramamoorthy A (septiembre de 2006). "La beta-defensina-3 humana, un péptido antibacteriano con múltiples funciones biológicas". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranas . 1758 (9): 1499–1512. doi :10.1016/j.bbamem.2006.07.007. PMID  16978580. S2CID  36461159.
  8. ^ Hancock RE, Rozek A (enero de 2002). "El papel de las membranas en las actividades de los péptidos catiónicos antimicrobianos". FEMS Microbiology Letters . 206 (2): 143–149. doi : 10.1111/j.1574-6968.2002.tb11000.x . PMID  11814654.
  9. ^ Varkey J, Singh S, Nagaraj R (noviembre de 2006). "Actividad antibacteriana de péptidos lineales que abarcan el dominio de la hoja beta carboxiterminal de las defensinas de los artrópodos". Péptidos . 27 (11): 2614–2623. doi :10.1016/j.peptides.2006.06.010. PMID  16914230. S2CID  21104756.
  10. ^ ab Nguyen LT, Haney EF, Vogel HJ (septiembre de 2011). "El alcance en expansión de las estructuras de péptidos antimicrobianos y sus modos de acción". Tendencias en biotecnología . 29 (9): 464–472. doi :10.1016/j.tibtech.2011.05.001. PMID  21680034.
  11. ^ ab O'Driscoll NH, Labovitiadi O, Cushnie TP, Matthews KH, Mercer DK, Lamb AJ (marzo de 2013). "Producción y evaluación de una formulación de obleas que contienen péptidos antimicrobianos para aplicación tópica". Microbiología actual . 66 (3): 271–278. doi :10.1007/s00284-012-0268-3. PMID  23183933. S2CID  18671683.
  12. ^ Hein KZ, Takahashi H, Tsumori T, Yasui Y, Nanjoh Y, Toga T, et al. (octubre de 2015). "La psoriasina reducida con disulfuro es un fungicida de amplio espectro que induce la apoptosis humana". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 112 (42): 13039–13044. Bibcode :2015PNAS..11213039H. doi : 10.1073/pnas.1511197112 . PMC 4620902 . PMID  26438863. 
  13. ^ abc Brogden KA (marzo de 2005). "Péptidos antimicrobianos: ¿formadores de poros o inhibidores metabólicos en bacterias?". Nature Reviews. Microbiology . 3 (3): 238–250. doi :10.1038/nrmicro1098. PMID  15703760. S2CID  23625167.
  14. ^ Hirst DJ, Lee TH, Swann MJ, Unabia S, Park Y, Hahm KS, Aguilar MI (abril de 2011). "Efecto de la estructura de la cadena de acilo y el estado de la fase de la bicapa en la unión y penetración de una bicapa lipídica soportada por HPA3". Revista Europea de Biofísica . 40 (4): 503–514. doi :10.1007/s00249-010-0664-1. PMID  21222117. S2CID  22514308.
  15. ^ Lee TH, Heng C, Swann MJ, Gehman JD, Separovic F, Aguilar MI (octubre de 2010). "Análisis cuantitativo en tiempo real del desorden lipídico por aureína 1.2 durante la adsorción, desestabilización y lisis de la membrana". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranas . 1798 (10): 1977–1986. doi : 10.1016/j.bbamem.2010.06.023 . PMID  20599687.
  16. ^ Turnidge JD, Bell JM (1996). "Pruebas de susceptibilidad de los antimicrobianos en medios líquidos". En Lorian V (ed.). Antibióticos en medicina de laboratorio (4.ª ed.). Baltimore, Maryland: Williams and Wilkins. págs. 52-111. ISBN 978-0-683-05169-8Comité Nacional de Normas y Seguridad de Laboratorio (NCLSS)
  17. ^ Wang CK, Shih LY, Chang KY (noviembre de 2017). "Análisis a gran escala de actividades antimicrobianas en relación con la anfipaticidad y la carga revela una nueva caracterización de péptidos antimicrobianos". Moléculas . 22 (11): 2037. doi : 10.3390/molecules22112037 . PMC 6150348 . PMID  29165350. 
  18. ^ Hunter HN, Fulton DB, Ganz T, Vogel HJ (octubre de 2002). "La estructura de la solución de la hepcidina humana, una hormona peptídica con actividad antimicrobiana que está implicada en la captación de hierro y la hemocromatosis hereditaria". The Journal of Biological Chemistry . 277 (40): 37597–37603. doi : 10.1074/jbc.M205305200 . PMID  12138110.
  19. ^ Kudrimoti M, Curtis A, Azawi S, Worden F, Katz S, Adkins D, et al. (diciembre de 2016). "Dusquetide: un nuevo regulador de defensa innato que demuestra una reducción significativa y constante en la duración de la mucositis oral en datos preclínicos y un estudio clínico de fase 2a aleatorizado y controlado con placebo". Journal of Biotechnology . 239 : 115–125. doi : 10.1016/j.jbiotec.2016.10.010 . PMID  27746305.
  20. ^ ab Guilhelmelli F, Vilela N, Albuquerque P, Derengowski L, Silva-Pereira I, Kyaw CM (diciembre de 2013). "Desafíos en el desarrollo de antibióticos: los diversos mecanismos de acción de los péptidos antimicrobianos y de la resistencia bacteriana". Frontiers in Microbiology . 4 (4): 353. doi : 10.3389/fmicb.2013.00353 . PMC 3856679 . PMID  24367355. 
  21. ^ Sengupta D, Leontiadou H, Mark AE, Marrink SJ (1 de octubre de 2008). "Los poros toroidales formados por péptidos antimicrobianos muestran un desorden significativo". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranas . 1778 (10): 2308–2317. doi : 10.1016/j.bbamem.2008.06.007 . ISSN  0005-2736. PMID  18602889. S2CID  19387026.
  22. ^ Balatti GE, Martini MF, Pickholz M (17 de julio de 2018). "Un enfoque de grano grueso para estudiar las interacciones de los péptidos antimicrobianos aureína 1.2 y maculatina 1.1 con mezclas de lípidos POPG/POPE". Journal of Molecular Modeling . 24 (8): 208. doi :10.1007/s00894-018-3747-z. ISSN  0948-5023. PMID  30019106. S2CID  51678964.
  23. ^ Hallock KJ, Lee DK, Ramamoorthy A (mayo de 2003). "MSI-78, un análogo de los péptidos antimicrobianos magainina, altera la estructura de la bicapa lipídica mediante una tensión de curvatura positiva". Biophysical Journal . 84 (5): 3052–3060. Bibcode :2003BpJ....84.3052H. doi : 10.1016/S0006-3495(03)70031-9 . PMC 1302867 . PMID  12719236. 
  24. ^ Henzler Wildman KA, Lee DK, Ramamoorthy A (junio de 2003). "Mecanismo de alteración de la bicapa lipídica por el péptido antimicrobiano humano, LL-37". Bioquímica . 42 (21): 6545–6558. doi :10.1021/bi0273563. PMID  12767238.
  25. ^ Järvå M, Lay FT, Phan TK, Humble C, Poon IK, Bleackley MR, et al. (mayo de 2018). "Estructura de rayos X de un complejo de disrupción de membrana de fosfolípidos-defensina antimicrobiano similar a una alfombra". Nature Communications . 9 (1): 1962. Bibcode :2018NatCo...9.1962J. doi : 10.1038/s41467-018-04434-y . PMC 5958116 . PMID  29773800. 
  26. ^ Poon IK, Baxter AA, Lay FT, Mills GD, Adda CG, Payne JA, et al. (abril de 2014). "La oligomerización de una defensina mediada por fosfoinosítidos induce lisis celular". eLife . 3 : e01808. doi : 10.7554/elife.01808 . PMC 3968744 . PMID  24692446. 
  27. ^ Järvå M, Phan TK, Lay FT, Caria S, Kvansakul M, Hulett MD (julio de 2018). "La β-defensina 2 humana mata a Candida albicans mediante la permeabilización de la membrana mediada por fosfatidilinositol 4,5-bifosfato". Avances científicos . 4 (7): comer0979. Código Bib : 2018SciA....4..979J. doi : 10.1126/sciadv.aat0979 . PMC 6059731 . PMID  30050988. 
  28. ^ Balatti GE, Ambroggio EE, Fidelio GD, Martini MF, Pickholz M (octubre de 2017). "Interacción diferencial de péptidos antimicrobianos con estructuras lipídicas estudiadas mediante simulaciones de dinámica molecular de grano grueso". Moléculas . 22 (10): 1775. doi : 10.3390/molecules22101775 . PMC 6151434 . PMID  29053635. 
  29. ^ Gomes B, Augusto MT, Felício MR, Hollmann A, Franco OL, Gonçalves S, Santos NC (9 de enero de 2018). "Diseño de péptidos activos mejorados para enfoques terapéuticos contra enfermedades infecciosas". Avances en biotecnología . 36 (2): 415–429. doi :10.1016/j.biotechadv.2018.01.004. hdl : 11336/98840 . PMID:  29330093. S2CID  : 3873934.
  30. ^ Hanson MA, Lemaitre B (febrero de 2020). "Nuevos conocimientos sobre la función del péptido antimicrobiano de Drosophila en la defensa del huésped y más allá". Current Opinion in Immunology . 62 : 22–30. doi : 10.1016/j.coi.2019.11.008 . hdl : 10871/133705 . PMID  31835066.
  31. ^ Mookherjee N, Anderson MA, Haagsman HP, Davidson DJ (mayo de 2020). "Péptidos antimicrobianos de defensa del huésped: funciones y potencial clínico" (PDF) . Nature Reviews. Drug Discovery . 19 (5): 311–332. doi :10.1038/s41573-019-0058-8. hdl : 20.500.11820/1ec38809-e8f2-4684-8bbb-e908ecb5c66e . PMID  32107480. S2CID  211526624.
  32. ^ ab Hoskin DW, Ramamoorthy A (febrero de 2008). "Estudios sobre las actividades anticancerígenas de los péptidos antimicrobianos". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranas . 1778 (2): 357–375. doi :10.1016/j.bbamem.2007.11.008. PMC 2238813 . PMID  18078805. 
  33. ^ Parvy JP, Yu Y, Dostalova A, Kondo S, Kurjan A, Bulet P, et al. (julio de 2019). "El péptido antimicrobiano defensina coopera con el factor de necrosis tumoral para impulsar la muerte de células tumorales en Drosophila". eLife . 8 . doi : 10.7554/eLife.45061 . PMC 6667213 . PMID  31358113. 
  34. ^ Kalsy M, Tonk M, Hardt M, Dobrindt U, Zdybicka-Barabas A, Cytrynska M, et al. (febrero de 2020). "El péptido antimicrobiano de insectos cecropina A altera las biopelículas uropatógenas de Escherichia coli". npj Biofilms and Microbiomes . 6 (1): 6. doi : 10.1038/s41522-020-0116-3 . PMC 7016129 . PMID  32051417. 
  35. ^ Hassan M, Kjos M, Nes IF, Diep DB, Lotfipour F (octubre de 2012). "Péptidos antimicrobianos naturales de bacterias: características y posibles aplicaciones para luchar contra la resistencia a los antibióticos". Journal of Applied Microbiology . 113 (4): 723–736. doi :10.1111/j.1365-2672.2012.05338.x. PMID  22583565. S2CID  19503463.
  36. ^ Kumaresan V, Bhatt P, Ganesh MR, Harikrishnan R, Arasu M, Al-Dhabi NA, et al. (diciembre de 2015). "Un nuevo péptido antimicrobiano derivado de la lisozima de tipo ganso de pescado altera la membrana de Salmonella enterica". Inmunología molecular . 68 (2 Pt B): 421–433. doi :10.1016/j.molimm.2015.10.001. PMID  26477736.
  37. ^ Arasu A, Kumaresan V, Ganesh MR, Pasupuleti M, Arasu MV, Al-Dhabi NA, Arockiaraj J (junio de 2017). "Actividad bactericida del péptido de unión a la membrana derivado de la galectina 4 de pescado marcado con oligotriptófano". Inmunología comparada y del desarrollo . 71 : 37–48. doi :10.1016/j.dci.2017.01.019. PMID  28126555. S2CID  22374102.
  38. ^ Arockiaraj J, Chaurasia MK, Kumaresan V, Palanisamy R, Harikrishnan R, Pasupuleti M, Kasi M (abril de 2015). "Lectina de unión a manosa de Macrobrachium rosenbergii: síntesis de péptidos MrMBL-N20 ​​y MrMBL-C16 y su caracterización antimicrobiana, bioinformática y análisis de expresión génica relativa". Inmunología de pescados y mariscos . 43 (2): 364–374. doi :10.1016/j.fsi.2014.12.036. PMID  25575476.
  39. ^ Somasekhar M (24 de abril de 2019). "La leche de oso hormiguero espinoso podría ser una alternativa a los antibióticos" . BusinessLine . Chennai, India: Kasturi & Sons Ltd. Consultado el 17 de enero de 2021 .
  40. ^ "La leche de mamíferos ponedores puede ayudar a desarrollar nuevos antibióticos". Deccan Herald . India: The Printers Mysore. Press Trust of India. 25 de abril de 2019 . Consultado el 17 de enero de 2021 .
  41. ^ ab Matsuzaki K (agosto de 2009). "Control de la selectividad celular de los péptidos antimicrobianos". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranas (Artículo de revisión). 1788 (8): 1687–1692. doi :10.1016/j.bbamem.2008.09.013. PMID  18952049.
  42. ^ Sawaki K, Mizukawa N, Yamaai T, Yoshimoto T, Nakano M, Sugahara T (2002). "Alta concentración de beta-defensina-2 en el carcinoma de células escamosas oral". Anticancer Research . 22 (4): 2103–2107. PMID  12174890.
  43. ^ Kida-Takaoka S, Yamaai T, Mizukawa N, Murakami J, Iida S (noviembre de 2014). "Las células circundantes afectan el patrón de expresión génica de las beta-defensinas humanas en el carcinoma de células escamosas in vitro". Anticancer Research . 34 (11): 6443–6449. PMID  25368244 . Consultado el 7 de febrero de 2019 .
  44. ^ ab Hancock RE, Sahl HG (diciembre de 2006). "Péptidos antimicrobianos y de defensa del huésped como nuevas estrategias terapéuticas antiinfecciosas". Nature Biotechnology (artículo de revisión). 24 (12): 1551–1557. doi :10.1038/nbt1267. PMID  17160061. S2CID  22384207.
  45. ^ Zhang L, Xie J (septiembre de 2023). "Biosíntesis, estructura y función biológica del glucósido de colesterol en Helicobacter pylori: una revisión". Medicine (Baltimore) . 102 (36): e34911. doi :10.1097/MD.0000000000034911. PMC 10489377. PMID  37682174 . 
  46. ^ ab Zasloff M (enero de 2002). "Péptidos antimicrobianos de organismos multicelulares". Nature (artículo de revisión). 415 (6870): 389–395. Bibcode :2002Natur.415..389Z. doi :10.1038/415389a. PMID  11807545. S2CID  205028607.
  47. ^ ab Matsuzaki K, Sugishita K, Fujii N, Miyajima K (marzo de 1995). "Base molecular de la selectividad de membrana de un péptido antimicrobiano, magainina 2". Bioquímica . 34 (10): 3423–3429. doi :10.1021/bi00010a034. PMID  7533538.
  48. ^ Chou HT, Kuo TY, Chiang JC, Pei MJ, Yang WT, Yu HC, et al. (agosto de 2008). "Diseño y síntesis de péptidos antimicrobianos catiónicos con actividad y selectividad mejoradas contra Vibrio spp". Revista internacional de agentes antimicrobianos . 32 (2): 130–138. doi :10.1016/j.ijantimicag.2008.04.003. PMID  18586467.
  49. ^ Tennessen JA (noviembre de 2005). "Evolución molecular de péptidos antimicrobianos animales: selección positiva moderada generalizada". Journal of Evolutionary Biology (artículo de revisión). 18 (6): 1387–1394. doi : 10.1111/j.1420-9101.2005.00925.x . PMID  16313451.
  50. ^ Yu L, Guo L, Ding JL, Ho B, Feng SS, Popplewell J, et al. (febrero de 2009). "Interacción de un péptido antimicrobiano artificial con membranas lipídicas". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranas . 1788 (2): 333–344. doi :10.1016/j.bbamem.2008.10.005. PMID  19013127.
  51. ^ Lee TH, Hall K, Mechler A, Martin L, Popplewell J, Ronan G, Aguilar MI (2009). "Imágenes moleculares y cambios de orientación de péptidos antimicrobianos en membranas". Péptidos para jóvenes . Avances en medicina y biología experimental. Vol. 611. págs. 313–315. Código Bibliográfico :2009peyo.book..313L. doi :10.1007/978-0-387-73657-0_140. ISBN : 978-0-387-73656-3. Número de identificación personal  19400207.
  52. ^ Zhu WL, Lan H, Park Y, Yang ST, Kim JI, Park IS, et al. (octubre de 2006). "Efectos de la sustitución de residuos de propéptidos en la selectividad celular y el mecanismo de acción antibacteriana del péptido antimicrobiano tritripticina-amida". Bioquímica . 45 (43): 13007–13017. doi :10.1021/bi060487+. PMID  17059217.
  53. ^ Kulagina NV, Lassman ME, Ligler FS, Taitt CR (octubre de 2005). "Péptidos antimicrobianos para la detección de bacterias en ensayos de biosensores". Química analítica . 77 (19): 6504–6508. doi :10.1021/ac050639r. PMID  16194120.
  54. ^ ab Peschel A, Otto M, Jack RW, Kalbacher H, Jung G, Götz F (marzo de 1999). "La inactivación del operón dlt en Staphylococcus aureus confiere sensibilidad a las defensinas, protegrinas y otros péptidos antimicrobianos". The Journal of Biological Chemistry . 274 (13): 8405–8410. doi : 10.1074/jbc.274.13.8405 . PMID  10085071.
  55. ^ Campos MA, Vargas MA, Regueiro V, Llompart CM, Albertí S, Bengoechea JA (diciembre de 2004). Weiser JN (ed.). "El polisacárido de la cápsula media la resistencia bacteriana a los péptidos antimicrobianos". Infección e inmunidad . 72 (12): 7107–7114. doi :10.1128/IAI.72.12.7107-7114.2004. PMC 529140 . PMID  15557634. 
  56. ^ China B, N'Guyen BT, de Bruyere M, Cornelis GR (abril de 1994). "Función de YadA en la resistencia de Yersinia enterocolitica a la fagocitosis por leucocitos polimorfonucleares humanos". Infección e inmunidad . 62 (4): 1275–1281. doi :10.1128/IAI.62.4.1275-1281.1994. PMC 186269 . PMID  8132334. 
  57. ^ Shelton CL, Raffel FK, Beatty WL, Johnson SM, Mason KM (noviembre de 2011). "Importación y posterior degradación de péptidos antimicrobianos en Haemophilus mediada por transportadores de savia". PLOS Pathogens . 7 (11): e1002360. doi : 10.1371/journal.ppat.1002360 . PMC 3207918 . PMID  22072973. 
  58. ^ Nikaido H (octubre de 1996). "Bombas de eflujo de múltiples fármacos de bacterias gramnegativas". Revista de bacteriología . 178 (20): 5853–5859. doi :10.1128/jb.178.20.5853-5859.1996. PMC 178438 . PMID  8830678. 
  59. ^ Whitelock JM, Murdoch AD, Iozzo RV, Underwood PA (abril de 1996). "La degradación del perlecano derivado de células endoteliales humanas y la liberación del factor de crecimiento básico de fibroblastos ligado por estromelisina, colagenasa, plasmina y heparanasas". The Journal of Biological Chemistry . 271 (17): 10079–10086. doi : 10.1074/jbc.271.17.10079 . PMID  8626565.
  60. ^ Kulkarni HM, Swamy C, Jagannadham MV (marzo de 2014). "La caracterización molecular y el análisis funcional de las vesículas de la membrana externa de la bacteria antártica Pseudomonas syringae sugieren una posible respuesta a las condiciones ambientales". Journal of Proteome Research . 13 (3): 1345–1358. doi :10.1021/pr4009223. PMID  24437924.
  61. ^ Chua SL, Tan SY, Rybtke MT, Chen Y, Rice SA, Kjelleberg S, et al. (mayo de 2013). "El GMP dimérico bis-(3'-5')-cíclico regula la resistencia a los péptidos antimicrobianos en Pseudomonas aeruginosa". Agentes antimicrobianos y quimioterapia . 57 (5): 2066–2075. doi :10.1128/AAC.02499-12. PMC 3632963. PMID  23403434 . 
  62. ^ Habets MG, Brockhurst MA (junio de 2012). "Los péptidos antimicrobianos terapéuticos pueden comprometer la inmunidad natural". Biology Letters . 8 (3): 416–418. doi :10.1098/rsbl.2011.1203. PMC 3367763 . PMID  22279153. 
  63. ^ Bahar AA, Ren D (noviembre de 2013). "Péptidos antimicrobianos". Productos farmacéuticos . 6 (12): 1543–1575. doi : 10.3390/ph6121543 . PMC 3873676 . PMID  24287494. 
  64. ^ Gumienna-Kontecka E, Carver PL (2019). "Capítulo 7. Construcción de un caballo de Troya: conjugados de fármaco-sideróforo para el tratamiento de enfermedades infecciosas". En Sigel A, Freisinger E, Sigel RK, Carver PL (eds.). Metales esenciales en medicina: uso terapéutico y toxicidad de iones metálicos en la clínica . Vol. 19. Berlín: de Gruyter GmbH. págs. 181–202. doi :10.1515/9783110527872-013. ISBN . 978-3-11-052691-2. Número de identificación personal  30855108. Número de identificación personal  73727689. {{cite book}}: |journal=ignorado ( ayuda )
  65. ^ "Péptidos antimicrobianos de insectos OPM". Base de datos Orientaciones de proteínas en membranas (OPM) .
  66. ^ Szymanowski F, Balatti GE, Ambroggio E, Hugo AA, Martini MF, Fidelio GD, et al. (junio de 2019). "Actividad diferencial de péptidos líticos α-helicoidales sobre lactobacilos y liposomas derivados de lactobacilos". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranas . 1861 (6): 1069-1077. doi : 10.1016/j.bbamem.2019.03.004 . PMID  30878358.
  67. ^ "Péptidos antimicrobianos de anfibios". Base de datos de orientaciones de proteínas en membranas (OPM) .
  68. ^ Yang M, Zhang C, Zhang X, Zhang MZ, Rottinghaus GE, Zhang S (septiembre de 2016). "Análisis de la estructura y la función de la β-defensina-6 y la β-defensina-12 aviares: papel de los puentes de carga y disulfuro". BMC Microbiology . 16 (1): 210. doi : 10.1186/s12866-016-0828-y . PMC 5016922 . PMID  27613063. 
  69. ^ Niedermaier H (9 de febrero de 2012). «Synthetic Mimics of Antimicrobial Peptides: A New Wave of Antibiotics» (Miméticos sintéticos de péptidos antimicrobianos: una nueva ola de antibióticos). Departamento de Química . Universidad de Georgia. Archivado desde el original el 28 de octubre de 2016. Consultado el 27 de octubre de 2016 .
  70. ^ Kohn EM, Shirley DJ, Arotsky L, Picciano AM, Ridgway Z, Urban MW, et al. (febrero de 2018). "Función de las cadenas laterales catiónicas en la actividad antimicrobiana de C18G". Moléculas . 23 (2): 329. doi : 10.3390/molecules23020329 . PMC 6017431 . PMID  29401708. 
  71. ^ Shin JM, Gwak JW, Kamarajan P, Fenno JC, Rickard AH, Kapila YL (junio de 2016). "Aplicaciones biomédicas de la nisina". Revista de Microbiología Aplicada . 120 (6): 1449-1465. doi :10.1111/jam.13033. PMC 4866897 . PMID  26678028. 
  72. ^ Lee HT, Lee CC, Yang JR, Lai JZ, Chang KY (febrero de 2015). "Una clasificación estructural a gran escala de péptidos antimicrobianos". BioMed Research International . 2015 : 475062. doi : 10.1155/2015/475062 . PMC 4426897. PMID  26000295 . 
  73. ^ Waghu FH, Gopi L, Barai RS, Ramteke P, Nizami B, Idicula-Thomas S (enero de 2014). "CAMP: Colección de secuencias y estructuras de péptidos antimicrobianos". Nucleic Acids Research . 42 (número de la base de datos): D1154–D1158. doi :10.1093/nar/gkt1157. PMC 3964954 . PMID  24265220. 
  74. ^ Shi GB, Kang XY, Dong FY, Liu YC, Zhu N (enero de 2022). "DRAMP 3.0: un repositorio de datos integral mejorado de péptidos antimicrobianos". Nucleic Acids Research . 50 (número de la base de datos): D488–D496. doi :10.1093/nar/gkab651. PMC 8728287 . PMID  34390348. 
  75. ^ Jhong JH, Chi YH, Li WC, Lin TH, Huang KY, Lee TY (enero de 2019). "dbAMP: un recurso integrado para explorar péptidos antimicrobianos con actividades funcionales y propiedades fisicoquímicas en datos del transcriptoma y del proteoma". Investigación de ácidos nucleicos . 47 (D1): D285–D297. doi :10.1093/nar/gky1030. PMC 6323920 . PMID  30380085. 
  76. ^ Mooney C, Haslam NJ, Pollastri G, Shields DC (8 de octubre de 2012). "Hacia un mejor descubrimiento y diseño de péptidos funcionales: las características comunes de diversas clases permiten una predicción generalizada de la bioactividad". PLOS ONE . ​​7 (10): e45012. Bibcode :2012PLoSO...745012M. doi : 10.1371/journal.pone.0045012 . PMC 3466233 . PMID  23056189. 
  77. ^ Mooney C, Haslam NJ, Holton TA, Pollastri G, Shields DC (mayo de 2013). "PeptideLocator: predicción de péptidos bioactivos en secuencias de proteínas". Bioinformática . 29 (9): 1120–1126. doi : 10.1093/bioinformatics/btt103 . hdl : 10197/10121 . PMID  23505299.
  78. ^ Müller AT, Gabernet G, Hiss JA, Schneider G (septiembre de 2017). «modlAMP: Python para péptidos antimicrobianos». Bioinformática . 33 (17): 2753–2755. doi : 10.1093/bioinformatics/btx285 . hdl : 20.500.11850/206770 . PMID  28472272.
  79. ^ Agrawal P, Raghava GP (26 de octubre de 2018). "Predicción del potencial antimicrobiano de un péptido modificado químicamente a partir de su estructura terciaria". Frontiers in Microbiology . 9 : 2551. doi : 10.3389/fmicb.2018.02551 . PMC 6212470 . PMID  30416494. 
  80. ^ Agrawal P, Bhalla S, Chaudhary K, Kumar R, Sharma M, Raghava GP (26 de febrero de 2018). "Enfoque in silico para la predicción de péptidos antimicóticos". Frontiers in Microbiology . 9 : 323. doi : 10.3389/fmicb.2018.00323 . PMC 5834480 . PMID  29535692. 
  81. ^ Usmani SS, Bhalla S, Raghava GP (26 de agosto de 2018). "Predicción de péptidos antituberculosos a partir de información de secuencia utilizando un clasificador de conjuntos y características híbridas". Frontiers in Pharmacology . 9 : 954. doi : 10.3389/fphar.2018.00954 . PMC 6121089 . PMID  30210341. 

Enlaces externos