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Antagonista de la hormona liberadora de gonadotropina

Los antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina ( antagonistas de GnRH ) son una clase de medicamentos que antagonizan el receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (receptor de GnRH) y, por lo tanto, la acción de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). Se utilizan en el tratamiento del cáncer de próstata , la endometriosis , los fibromas uterinos , la infertilidad femenina en la reproducción asistida y para otras indicaciones.

Algunos antagonistas de la GnRH, como el cetrorelix , tienen una estructura similar a la GnRH natural (una hormona producida por las neuronas del hipotálamo), pero tienen un efecto antagónico, mientras que otros antagonistas de la GnRH, como elagolix y relugolix , son compuestos no peptídicos y de moléculas pequeñas . Los antagonistas de la GnRH compiten con la GnRH natural por la unión a los receptores de GnRH, disminuyendo o bloqueando así la acción de la GnRH en el cuerpo.

Usos médicos

Cáncer de próstata

La testosterona promueve el crecimiento de muchos tumores de próstata y, por lo tanto, la reducción de la testosterona circulante a niveles muy bajos ( castración ) es a menudo el objetivo del tratamiento en el manejo de hombres con cáncer de próstata avanzado. Los antagonistas de GnRH se utilizan para proporcionar una supresión rápida de la testosterona sin el aumento de los niveles de testosterona que se observa cuando se tratan pacientes con agonistas de GnRH. [1] En pacientes con enfermedad avanzada, este aumento de testosterona puede conducir a un brote del tumor, que puede precipitar una variedad de síntomas clínicos como dolor de huesos , obstrucción uretral y compresión de la médula espinal . Las agencias farmacéuticas han emitido advertencias sobre este fenómeno en la información de prescripción de agonistas de GnRH. Como el aumento de testosterona no ocurre con antagonistas de GnRH, no es necesario que los pacientes reciban un antiandrógeno como protección contra el brote durante el tratamiento del cáncer de próstata. Los agonistas de GnRH también inducen un aumento en los niveles de testosterona después de cada reinyección del fármaco, un fenómeno que no ocurre con los antagonistas de GnRH.

La reducción de los niveles de testosterona que se produce durante la terapia con antagonistas de GnRH reduce posteriormente el tamaño del cáncer de próstata. Esto, a su vez, da como resultado una reducción de los niveles de antígeno prostático específico (PSA) en la sangre del paciente, por lo que la medición de los niveles de PSA es una forma de controlar cómo responden los pacientes con cáncer de próstata al tratamiento. Los antagonistas de GnRH tienen un inicio de acción inmediato que conduce a una supresión rápida y profunda de la testosterona y, por lo tanto, son especialmente valiosos en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata, donde se necesita un control rápido de la enfermedad.

El antagonista de GnRH abarelix fue retirado del mercado de los Estados Unidos en 2005 y ahora sólo se comercializa en Alemania para su uso en pacientes con cáncer de próstata sintomático. Degarelix es un antagonista de GnRH que está aprobado para su uso en pacientes con cáncer de próstata avanzado sensible a las hormonas en toda Europa y también en los Estados Unidos. [2]

Tratamiento de fertilidad

Los antagonistas de GnRH también se utilizan durante períodos cortos en la prevención del pico prematuro de LH y la ovulación endógena en pacientes sometidas a hiperestimulación ovárica con FSH en preparación para la fertilización in vitro (FIV). [3] [4] [5] Por lo general, se administran en la fase folicular media en ciclos estimulados después de la administración de gonadotropinas y antes de la administración de hCG, que se administra para estimular la ovulación. Este protocolo probablemente sea beneficioso en mujeres que se espera que sean hiperrespondedoras, y probablemente también en aquellas que se espera que sean poco respondedoras a la hiperestimulación ovárica. [6] Probablemente haya poca o ninguna diferencia entre los protocolos de antagonistas de GnRH y agonistas de GnRH en términos de nacimientos vivos o riesgo de aborto espontáneo, pero los antagonistas de GnRH probablemente reducen el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica. [7] Los antagonistas de GnRH que actualmente están autorizados para su uso en el tratamiento de la fertilidad son cetrorelix y ganirelix.

Trastornos uterinos

Elagolix está indicado para el tratamiento del dolor de endometriosis moderado a severo y relugolix está indicado para el tratamiento de los fibromas uterinos .

Otros usos

Los antagonistas de GnRH se están investigando en el tratamiento de mujeres con cáncer de mama sensible a las hormonas . [8] [9] En los hombres, se están investigando en el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna [10] y también como posibles agentes anticonceptivos . [11] Los antagonistas de GnRH podrían usarse como bloqueadores de la pubertad en jóvenes transgénero y para suprimir los niveles de hormonas sexuales en adolescentes y adultos transgénero , pero no se han estudiado en este contexto. [12] [13] [14] [15]

Formularios disponibles

Los antagonistas de GnRH aprobados actualmente incluyen las moléculas peptídicas abarelix , cetrorelix , degarelix y ganirelix y los compuestos de moléculas pequeñas elagolix y relugolix . Los antagonistas de GnRH se administran mediante inyección subcutánea (cetrorelix, degarelix, ganirelix), inyección intramuscular (abarelix) o administración oral (elagolix, relugolix).

Otro antagonista de GnRH no peptídico y activo por vía oral que se encuentra en desarrollo es el linzagolix . [17]

Efectos secundarios

Al igual que con todas las terapias hormonales, los antagonistas de GnRH se asocian comúnmente con efectos secundarios hormonales como sofocos , dolor de cabeza , náuseas y aumento de peso . [18] [19] [20] Cuando se utilizan en el tratamiento de la fertilidad, también pueden asociarse con dolor abdominal e hiperestimulación ovárica. [18] [20] Los agentes administrados por vía subcutánea también se asocian con reacciones en el lugar de la inyección [19] [21] y abarelix (ninguno de estos son agonistas de GnRH, sino antagonistas) se ha relacionado con reacciones alérgicas sistémicas de inicio inmediato. [22]

Farmacología

Los antagonistas de GnRH se unen de forma competitiva y reversible a los receptores de GnRH en la glándula pituitaria , bloqueando la liberación de la hormona luteinizante (LH) y la hormona folículo estimulante (FSH) de la pituitaria anterior . [23] [24] En los hombres, la reducción de LH conduce posteriormente a una rápida supresión de la producción de testosterona en los testículos ; en las mujeres conduce a la supresión de la producción de estradiol y progesterona de los ovarios . Los antagonistas de GnRH pueden abolir la producción de hormonas sexuales gonadales y suprimir los niveles de hormonas sexuales en el rango de castración , o aproximadamente en un 95%.

A diferencia de los agonistas de GnRH, que causan una estimulación inicial del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal (eje HPG) que conduce a un aumento en los niveles de testosterona o estrógeno, los antagonistas de GnRH tienen un inicio de acción inmediato y reducen rápidamente los niveles de hormonas sexuales sin un aumento inicial. [1] [25]

  • en
  • a
  • mi
Niveles hormonales con agonistas y antagonistas de GnRH
  • Niveles de testosterona durante el primer mes de terapia de privación de andrógenos en hombres con cáncer de próstata tratados con inyecciones subcutáneas de un antagonista de GnRH (degarelix) o un agonista (leuprorelina). Las dosis fueron 240 y 80 mg/mes y 7,5 mg/mes, respectivamente.[26]
    Niveles de testosterona durante el primer mes de terapia de privación de andrógenos en hombres con cáncer de próstata tratados con inyecciones subcutáneas de un antagonista de GnRH (degarelix) o un agonista (leuprorelina). Las dosis fueron 240 y 80 mg/mes y 7,5 mg/mes, respectivamente. [26]
  • Niveles de testosterona en la terapia de privación de andrógenos a largo plazo de hombres con cáncer de próstata con diferentes agonistas de GnRH administrados en intervalos de 3 meses (goserelina, triptorelina y leuprorelina). La línea de puntos es el umbral para el rango de castración.[27]
    Niveles de testosterona en la terapia de privación de andrógenos a largo plazo de hombres con cáncer de próstata con diferentes agonistas de GnRH administrados en intervalos de 3 meses (goserelina, triptorelina y leuprorelina). La línea de puntos es el umbral para el rango de castración. [27]

Química

Los antagonistas de GnRH incluyen péptidos como cetrorelix y compuestos no peptídicos y de moléculas pequeñas como elagolix . Los antagonistas peptídicos de GnRH son análogos de GnRH .

Véase también

Referencias

  1. ^ ab Van Poppel H, Nilsson S (junio de 2008). Aumento de testosterona: ¿fundamentos para los bloqueadores de la hormona liberadora de gonadotropina? Urology 71: 1001-1006.
  2. ^ Anderson J (mayo de 2009). Degarelix: un nuevo bloqueador de la hormona liberadora de gonadotropina para el tratamiento del cáncer de próstata. Future Oncol. 5: 433-443.
  3. ^ Bodri D, Vernaeve V, Guillen JJ, et al (septiembre de 2006). Comparación entre un protocolo de activación de un antagonista de GnRH y un agonista de GnRH en donantes de ovocitos: un ensayo clínico aleatorizado. Hum. Reprod. 21: 2246-2251.
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