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ADN antiguo

ADN reticulado extraído del hígado de 4.000 años de antigüedad del antiguo sacerdote egipcio Nekht-Ankh

El ADN antiguo ( aDNA ) es ADN aislado de fuentes antiguas (normalmente especímenes , pero también ADN ambiental ). [1] [2] Debido a los procesos de degradación (incluyendo reticulación , desaminación y fragmentación ) [3] el ADN antiguo está más degradado en comparación con el material genético contemporáneo. [4] Se ha recuperado material genético de material esquelético paleo/arqueológico e histórico, tejidos momificados , colecciones de archivo de especímenes médicos no congelados, restos de plantas preservadas, hielo y de núcleos de permafrost , sedimentos marinos y lacustres y tierra de excavación .

Incluso en las mejores condiciones de conservación, existe un límite superior de 0,4 a 1,5 millones de años para que una muestra contenga suficiente ADN para las tecnologías de secuenciación. [5] El ADN más antiguo secuenciado a partir de especímenes físicos proviene de molares de mamut en Siberia de más de 1 millón de años. [6] En 2022, se recuperó material genético de dos millones de años de sedimentos en Groenlandia , y actualmente se considera el ADN más antiguo descubierto hasta ahora. [7] [8]

Historia de los estudios del ADN antiguo

Década de 1980

Quagga (Equus quagga quagga), una subespecie extinta de cebra.

El primer estudio de lo que se llamaría ADNa se llevó a cabo en 1984, cuando Russ Higuchi y sus colegas de la Universidad de California, Berkeley informaron que los rastros de ADN de un espécimen de museo de Quagga no solo permanecieron en el espécimen más de 150 años después de la muerte del individuo, sino que también se podían extraer y secuenciar. [9] Durante los siguientes dos años, a través de investigaciones en especímenes momificados naturales y artificialmente, Svante Pääbo confirmó que este fenómeno no se limitaba a especímenes de museo relativamente recientes, sino que aparentemente podía replicarse en una variedad de muestras humanas momificadas que databan de hace varios miles de años. [10] [11] [12]

Los laboriosos procesos que se requerían en ese momento para secuenciar dicho ADN (a través de la clonación bacteriana ) fueron un freno efectivo para el estudio del ADN antiguo (aDNA) y el campo de la museomística . Sin embargo, con el desarrollo de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) a fines de la década de 1980, el campo comenzó a progresar rápidamente. [13] [14] [15] La amplificación por PCR de doble cebador de aDNA (jumping-PCR) puede producir artefactos de secuencia altamente sesgados y no auténticos. Se utilizó la estrategia de PCR anidada de múltiples cebadores para superar esas deficiencias.

Década de 1990

Un díptero (Mycetophilidae) del Eoceno (hace 40-50 millones de años) en un trozo de ámbar báltico transparente junto con otras inclusiones más pequeñas. Se muestra bajo la luz del día (fotografía grande) y bajo luz ultravioleta (fotografía pequeña).

La era posterior a la PCR anunció una ola de publicaciones, ya que numerosos grupos de investigación afirmaron haber tenido éxito en el aislamiento de ADNa. Pronto se publicó una serie de hallazgos increíbles que afirmaban que se podía extraer ADN auténtico de especímenes que tenían millones de años, en los reinos de lo que Lindahl (1993b) ha denominado ADN antediluviano . [16] La mayoría de estas afirmaciones se basaban en la recuperación de ADN de organismos conservados en ámbar . Se decía que se habían extraído secuencias de insectos como abejas sin aguijón, [17] [18] termitas [19] y mosquitos de la madera [20] , así como de plantas [21] y bacterias [22] del ámbar dominicano que databa de la época del Oligoceno . Fuentes aún más antiguas de gorgojos libaneses envueltos en ámbar , que datan de la época del Cretácico , también habrían producido ADN auténtico. [23] Las afirmaciones de recuperación de ADN no se limitaban al ámbar.

Se publicaron informes de varios restos de plantas preservadas en sedimentos que datan del Mioceno . [24] [25] Luego, en 1994, Woodward et al. informaron lo que en ese momento se llamó los resultados más emocionantes hasta la fecha [26] : secuencias de citocromo b mitocondrial que aparentemente habían sido extraídas de huesos de dinosaurio que databan de hace más de 80 millones de años. Cuando en 1995 dos estudios más informaron secuencias de ADN de dinosaurio extraídas de un huevo del Cretácico, [27] [28] parecía que el campo revolucionaría el conocimiento del pasado evolutivo de la Tierra. Incluso estas edades extraordinarias fueron superadas por la supuesta recuperación de secuencias halobacterianas de 250 millones de años de antigüedad de la halita . [29] [30]

El desarrollo de una mejor comprensión de la cinética de la conservación del ADN, los riesgos de contaminación de las muestras y otros factores que complicaban la situación llevaron a que el campo viera estos resultados con más escepticismo. Numerosos intentos cuidadosos de reproducir muchos de los hallazgos fracasaron, y todas las afirmaciones de la década sobre la existencia de ADNa con varios millones de años de antigüedad terminarían siendo descartadas por no ser auténticas. [31]

Década de 2000

La amplificación por extensión de un solo cebador se introdujo en 2007 para abordar el daño por modificación del ADN post mortem. [32] Desde 2009, el campo de los estudios de ADNa se ha revolucionado con la introducción de técnicas de investigación mucho más económicas. [33] El uso de técnicas de secuenciación de próxima generación (NGS) de alto rendimiento en el campo de la investigación del ADN antiguo ha sido esencial para reconstruir los genomas de organismos antiguos o extintos. Un método de preparación de bibliotecas de ADN monocatenario (ssDNA) ha despertado un gran interés entre los investigadores del ADN antiguo (aDNA). [34] [35]

Svante Pääbo (izquierda) con su medalla del Premio Nobel de Fisiología o Medicina.

Además de estas innovaciones técnicas, a principios de la década se empezaron a desarrollar mejores estándares y criterios para evaluar los resultados de ADN, así como una mejor comprensión de los posibles peligros. [31] [36]

Década de 2020

En otoño de 2022, el Premio Nobel de Fisiología o Medicina fue otorgado a Svante Pääbo "por sus descubrimientos sobre los genomas de los homínidos extintos y la evolución humana". [37] Unos días después, el 7 de diciembre de 2022, un estudio en Nature informó que se había encontrado material genético de dos millones de años en Groenlandia, y actualmente se considera el ADN más antiguo descubierto hasta ahora. [7] [8]

Problemas y errores

Procesos de degradación

Debido a los procesos de degradación (incluidos el entrecruzamiento, la desaminación y la fragmentación), [3] el ADN antiguo es de menor calidad que el material genético moderno. [4] Las características de daño y la capacidad del ADN antiguo para sobrevivir a través del tiempo restringen los posibles análisis y establecen un límite superior a la edad de las muestras exitosas. [4] Existe una correlación teórica entre el tiempo y la degradación del ADN, [38] aunque las diferencias en las condiciones ambientales complican las cosas. Es poco probable que las muestras sometidas a diferentes condiciones se alineen de manera predecible con una relación uniforme entre edad y degradación. [39] Los efectos ambientales pueden incluso importar después de la excavación, ya que las tasas de descomposición del ADN pueden aumentar, [40] particularmente en condiciones de almacenamiento fluctuantes. [41] Incluso en las mejores condiciones de conservación, existe un límite superior de 0,4 a 1,5 millones de años para que una muestra contenga suficiente ADN para las tecnologías de secuenciación contemporáneas. [5]

Las investigaciones sobre la descomposición del ADN mitocondrial y nuclear en los huesos de moa han modelado la degradación del ADN mitocondrial hasta una longitud media de 1 par de bases después de 6.830.000 años a -5 °C. [4] La cinética de descomposición se ha medido mediante experimentos de envejecimiento acelerado, lo que demuestra además la fuerte influencia de la temperatura y la humedad de almacenamiento en la descomposición del ADN. [42] El ADN nuclear se degrada al menos dos veces más rápido que el ADNmt. Los primeros estudios que informaron sobre la recuperación de ADN mucho más antiguo, por ejemplo de restos de dinosaurios del Cretácico , pueden haberse originado en la contaminación de la muestra.

Límite de edad

Una revisión crítica de la literatura sobre ADN antiguo a través del desarrollo del campo destaca que pocos estudios han logrado amplificar el ADN de restos con más de varios cientos de miles de años de antigüedad. [43] Una mayor apreciación de los riesgos de contaminación ambiental y estudios sobre la estabilidad química del ADN han suscitado inquietudes sobre los resultados informados anteriormente. Más tarde se reveló que el supuesto ADN de dinosaurio era el cromosoma Y humano . [44] El ADN informado de halobacterias encapsuladas ha sido criticado en función de su similitud con las bacterias modernas, lo que sugiere contaminación, [36] o pueden ser el producto de una actividad metabólica de bajo nivel y a largo plazo . [45]

El ADNa puede contener una gran cantidad de mutaciones post mortem , que aumentan con el tiempo. Algunas regiones del polinucleótido son más susceptibles a esta degradación, lo que permite que los datos de secuencia erróneos eludan los filtros estadísticos utilizados para verificar la validez de los datos. [31] Debido a los errores de secuenciación, se debe tener mucho cuidado al interpretar el tamaño de la población. [46] Las sustituciones resultantes de la desaminación de los residuos de citosina están ampliamente sobrerrepresentadas en las secuencias de ADN antiguas. La codificación incorrecta de C a T y de G a A explica la mayoría de los errores. [47]

Contaminación

Otro problema con las muestras de ADN antiguo es la contaminación por ADN humano moderno y por ADN microbiano (la mayor parte del cual también es antiguo). [48] [49] En los últimos años han surgido nuevos métodos para prevenir la posible contaminación de muestras de ADN antiguo, incluyendo la realización de extracciones en condiciones extremadamente estériles, el uso de adaptadores especiales para identificar moléculas endógenas de la muestra (distinguidas de las introducidas durante el análisis) y la aplicación de bioinformática a las secuencias resultantes basándose en lecturas conocidas para aproximar las tasas de contaminación. [50] [51]

Autenticación de ADNa

El desarrollo en el campo del ADNa en la década de 2000 aumentó la importancia de autenticar el ADN recuperado para confirmar que es realmente antiguo y no el resultado de una contaminación reciente. A medida que el ADN se degrada con el tiempo, los nucleótidos que lo componen pueden cambiar, especialmente en los extremos de las moléculas de ADN. La desaminación de la citosina a uracilo en los extremos de las moléculas de ADN se ha convertido en una forma de autenticación. Durante la secuenciación del ADN, las ADN polimerasas incorporarán una adenina (A) frente al uracilo (U), lo que dará lugar a sustituciones de citosina (C) a timina (T) en los datos del ADNa. [52] Estas sustituciones aumentan en frecuencia a medida que la muestra envejece. La medición de frecuencia del nivel de CT, daño del ADN antiguo, se puede realizar utilizando varios programas como mapDamage2.0 o PMDtools [53] [54] y de forma interactiva en metaDMG. [55] Debido a la despurinización hidrolítica, el ADN se fragmenta en piezas más pequeñas, lo que da lugar a roturas de cadena sencilla. Combinado con el patrón de daño, esta corta longitud de fragmento también puede ayudar a diferenciar entre el ADN moderno y el antiguo. [56] [57]

ADNa no humano

A pesar de los problemas asociados con el ADN "antediluviano", se ha publicado una amplia y cada vez mayor gama de secuencias de ADNa de una variedad de taxones animales y vegetales . Los tejidos examinados incluyen restos animales momificados artificial o naturalmente, [9] [58] huesos, [59] [60] [61] [62] conchas, [63] paleofaeces, [64] [65] especímenes conservados en alcohol, [66] basureros de roedores, [67] restos vegetales secos, [68] [69] y, recientemente, extracciones de ADN animal y vegetal directamente de muestras de suelo . [70]

En junio de 2013, un grupo de investigadores que incluía a Eske Willerslev , Marcus Thomas Pius Gilbert y Orlando Ludovic del Centro de Geogenética del Museo de Historia Natural de Dinamarca en la Universidad de Copenhague , anunció que habían secuenciado el ADN de un caballo de entre 560 y 780 mil años de antigüedad, utilizando material extraído de un hueso de la pata encontrado enterrado en el permafrost en el territorio de Yukón en Canadá . [71] [72] [73] Un equipo alemán también informó en 2013 sobre el genoma mitocondrial reconstruido de un oso, Ursus deningeri , de más de 300.000 años de antigüedad, lo que demuestra que el ADN antiguo auténtico se puede conservar durante cientos de miles de años fuera del permafrost. [74] La secuencia de ADN de ADN nuclear aún más antiguo se informó en 2021 a partir de los dientes preservados en permafrost de dos mamuts siberianos , ambos de más de un millón de años. [6] [75]

En 2016, los investigadores midieron el ADN de los cloroplastos en núcleos de sedimentos marinos y encontraron ADN de diatomeas que databa de hace 1,4 millones de años. [76] Este ADN tenía una vida media significativamente más larga que la de investigaciones anteriores, de hasta 15.000 años. El equipo de Kirkpatrick también descubrió que el ADN solo se desintegraba a un ritmo de vida media hasta unos 100.000 años, momento en el que seguía un ritmo de desintegración más lento, de ley de potencia. [76]

ADNa humano

Mapa de fósiles humanos con una edad de al menos ~40.000 años que arrojó datos de todo el genoma [77]

Debido al considerable interés antropológico , arqueológico y público que despiertan los restos humanos, estos han recibido una atención considerable de la comunidad del ADN. También existen problemas de contaminación más profundos, ya que los especímenes pertenecen a la misma especie que los investigadores que recogen y evalúan las muestras.

Fuentes

Debido a la preservación morfológica en momias, muchos estudios de los años 1990 y 2000 utilizaron tejido momificado como fuente de ADN humano antiguo. Los ejemplos incluyen tanto especímenes preservados naturalmente, como el Ötzi el Hombre de Hielo congelado en un glaciar [78] y cuerpos preservados a través de una rápida desecación a gran altitud en los Andes, [12] [79] así como varios tejidos preservados tratados químicamente como las momias del antiguo Egipto. [80] Sin embargo, los restos momificados son un recurso limitado. La mayoría de los estudios de ADNa humano se han centrado en extraer ADN de dos fuentes mucho más comunes en el registro arqueológico : huesos y dientes . El hueso que se utiliza con más frecuencia para la extracción de ADN es el hueso petroso de la oreja, ya que su estructura densa proporciona buenas condiciones para la preservación del ADN. [81] Varias otras fuentes también han producido ADN, incluyendo paleofaeces , [82] y cabello . [83] [84] La contaminación sigue siendo un problema importante cuando se trabaja con material humano antiguo.

Se ha recuperado con éxito ADN de patógenos antiguos de muestras que datan de más de 5000 años en humanos y de hasta 17 000 años atrás en otras especies. Además de las fuentes habituales de tejido momificado, huesos y dientes, estos estudios también han examinado una variedad de otras muestras de tejido, incluida la pleura calcificada , [85] tejido incluido en parafina , [86] [87] y tejido fijado con formalina . [88] Se han desarrollado herramientas computacionales eficientes para análisis de ADNa de patógenos y microorganismos a pequeña (QIIME [89] ) y gran escala (FALCON [90] ).

Resultados

Sin embargo, tomando medidas preventivas en sus procedimientos contra dicha contaminación, un estudio de 2012 analizó muestras de huesos de un grupo neandertal en la cueva de El Sidrón, encontrando nuevos conocimientos sobre el parentesco potencial y la diversidad genética del ADNa. [91] En noviembre de 2015, los científicos informaron haber encontrado un diente de 110.000 años de antigüedad que contenía ADN del homínido denisovano , una especie extinta de humano del género Homo . [92] [93]

La investigación ha añadido nueva complejidad al poblamiento de Eurasia. Un estudio de 2018 [94] mostró que una migración masiva de la Edad del Bronce había afectado en gran medida la composición genética de las Islas Británicas, trayendo consigo la cultura del vaso campaniforme de la Europa continental.

También se han revelado nuevos datos sobre los vínculos entre los antepasados ​​de los asiáticos centrales y los pueblos indígenas de las Américas. En África, el ADN más antiguo se degrada rápidamente debido al clima tropical más cálido, aunque en septiembre de 2017 se informó de la existencia de muestras de ADN antiguo, de hasta 8.100 años de antigüedad. [95]

Además, el ADN antiguo ha ayudado a los investigadores a estimar la divergencia humana moderna. [96] Al secuenciar los genomas africanos de tres cazadores-recolectores de la Edad de Piedra (de 2000 años de antigüedad) y cuatro agricultores de la Edad de Hierro (de 300 a 500 años de antigüedad), Schlebusch y sus colegas pudieron retrasar la fecha de la divergencia más temprana entre poblaciones humanas a entre 350.000 y 260.000 años atrás.

A partir de 2021, los genomas humanos completamente reconstruidos más antiguos tienen aproximadamente 45.000 años . [97] [77] Estos datos genéticos brindan información sobre la migración y la historia genética, por ejemplo, de Europa , incluido el mestizaje entre humanos arcaicos y modernos, como una mezcla común entre los humanos modernos europeos iniciales y los neandertales. [98] [77] [99]

Investigadores especializados en ADN antiguo

Véase también

Referencias

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