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Análogo de nucleósido

El fármaco antiviral aciclovir (abajo), un análogo de nucleósido que funciona imitando a la guanosina (arriba)

Los análogos de nucleósidos son análogos estructurales de un nucleósido , que normalmente contienen una nucleobase y un azúcar. Los análogos de nucleótidos son análogos de un nucleótido , que normalmente tiene de uno a tres fosfatos unidos a un nucleósido. Ambos tipos de compuestos pueden desviarse de lo que imitan de varias maneras, ya que se pueden realizar cambios en cualquiera de las partes constituyentes (nucleobase, azúcar, fosfato). [1] Están relacionados con los análogos de ácidos nucleicos .

Los análogos de nucleósidos y nucleótidos se pueden utilizar en fármacos terapéuticos, incluida una variedad de productos antivirales que se utilizan para prevenir la replicación viral en células infectadas. El más utilizado es el aciclovir .

Los análogos de nucleótidos y nucleósidos también se pueden encontrar de forma natural. Algunos ejemplos incluyen ddhCTP (3ʹ-desoxi-3',4ʹdidehidro-CTP) producido por la proteína antiviral humana viperina [2] y sinefungina (un análogo de S-adenosil metionina ) producido por algunos Streptomyces . [3]

Función

Estos agentes pueden utilizarse contra el virus de la hepatitis B , el virus de la hepatitis C , el herpes simple y el VIH . Una vez fosforilados , funcionan como antimetabolitos al ser lo suficientemente similares a los nucleótidos como para incorporarse a las cadenas de ADN en crecimiento ; pero actúan como terminadores de cadena y detienen la ADN polimerasa viral . No son específicos del ADN viral y también afectan al ADN mitocondrial . Debido a esto, tienen efectos secundarios como la supresión de la médula ósea.

Existe una gran familia de inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos , ya que la producción de ADN por transcriptasa inversa es muy diferente de la replicación normal del ADN humano , por lo que es posible diseñar análogos de nucleósidos que sean incorporados preferentemente por los primeros. Sin embargo, algunos análogos de nucleósidos pueden funcionar tanto como inhibidores de la transcriptasa inversa como inhibidores de la polimerasa para otros virus (p. ej., hepatitis B).

Los análogos de nucleósidos menos selectivos se utilizan como agentes quimioterapéuticos para tratar el cáncer , por ejemplo, la gemcitabina . También se utilizan como fármacos antiplaquetarios para prevenir la formación de coágulos sanguíneos, como el ticagrelor y el cangrelor .

Resistencia

La resistencia puede desarrollarse rápidamente con tan solo una mutación. [4] Las mutaciones ocurren en las enzimas que fosforilan el fármaco y lo activan: en el caso del herpes simple , la resistencia al aciclovir surge debido a una mutación que afecta a la enzima viral timidina quinasa. Dado que los análogos de nucleósidos requieren dos fosforilaciones para activarse, una realizada por una enzima viral y la otra por enzimas en la célula huésped, las mutaciones en la timidina quinasa viral interfieren con la primera de estas fosforilaciones; en tales casos, el fármaco sigue siendo ineficaz. Sin embargo, existen varios fármacos análogos de nucleósidos diferentes y la resistencia a uno de ellos generalmente se supera cambiando a otro fármaco del mismo tipo (por ejemplo, famciclovir , penciclovir , valaciclovir ).

Ejemplos

Los fármacos análogos de nucleósidos incluyen:

Los medicamentos relacionados son los análogos de nucleobases , que no incluyen un azúcar o un análogo de azúcar, y los análogos de nucleótidos , que también incluyen grupos fosfato.

Véase también

Referencias

  1. ^ Seley-Radtke, KL; Yates, MK (junio de 2018). "La evolución de los antivirales análogos de nucleósidos: una revisión para químicos y no químicos. Parte 1: modificaciones estructurales tempranas del andamiaje de nucleósidos". Antiviral Research . 154 : 66–86. doi :10.1016/j.antiviral.2018.04.004. PMC  6396324 . PMID  29649496.
  2. ^ Gizzi AS, Grove TL, Arnold JJ, Jose J, Jangra RK, Garforth SJ, et al. (junio de 2018). "Un ribonucleótido antiviral de origen natural codificado por el genoma humano". Nature . 558 (7711). Springer Science and Business Media LLC: 610–614. Bibcode :2018Natur.558..610G. doi :10.1038/s41586-018-0238-4. PMC 6026066 . PMID  29925952. 
  3. ^ Vedel, M; Lawrence, F; Robert-Gero, M; Lederer, E (14 de noviembre de 1978). "El antibiótico antifúngico sinefungina como inhibidor muy activo de las metiltransferasas y de la transformación de fibroblastos de embrión de pollo por el virus del sarcoma de Rous". Biochemical and Biophysical Research Communications . 85 (1): 371–6. doi :10.1016/s0006-291x(78)80052-7. PMID  217377.
  4. ^ "Prevención del herpes". congresouniversitariomovil.com . Consultado el 14 de noviembre de 2017 .[ enlace muerto ]

Lectura adicional