Los efectos secundarios más comunes incluyen disnea (dificultad para respirar), sangrado y niveles elevados de ácido úrico en la sangre. [6]
Fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en diciembre de 2010, [6] [8] [9] y en los Estados Unidos en julio de 2011. [5] [10] [11] En 2022, fue el medicamento número 203 más recetado en los Estados Unidos, con más de 2 millones de recetas. [12] [13]
Usos médicos
En los EE. UU., el ticagrelor está indicado para reducir el riesgo de accidente cerebrovascular en personas con accidente cerebrovascular isquémico agudo o ataque isquémico transitorio de alto riesgo. [5]
En la UE, el ticagrelor, coadministrado con ácido acetilsalicílico (aspirina), está indicado para la prevención de eventos aterotrombóticos en adultos con síndromes coronarios agudos o antecedentes de infarto de miocardio y un alto riesgo de desarrollar un evento aterotrombótico; y para la prevención de eventos aterotrombóticos en adultos con antecedentes de infarto de miocardio y un alto riesgo de desarrollar un evento aterotrombótico. [6]
Contraindicaciones
Las contraindicaciones del ticagrelor son sangrado activo, mayor riesgo de bradicardia, terapia concomitante de ticagrelor e inhibidores potentes del citocromo P-450 3A (CYP3A4) e insuficiencia hepática moderada o grave debido al riesgo de mayor exposición al ticagrelor. [14] [15]
Efectos adversos
Los efectos adversos comunes son mayor riesgo de sangrado (que puede ser grave) [16] y dificultad para respirar (disnea). [17] La disnea suele ser transitoria y de gravedad leve a moderada, con un mayor riesgo a < 1 mes, 1-6 meses y >6 meses de seguimiento en comparación con clopidogrel. [17] [18] [19] [20] La interrupción del tratamiento es rara, aunque algunas personas no persisten o cambian de terapia. [17] [18] [19] Las personas que desarrollan disnea tolerable como efecto secundario del ticagrelor deben recibir la tranquilidad de continuar el tratamiento, ya que no afecta el beneficio cardiovascular del fármaco ni el riesgo de sangrado en el síndrome coronario agudo (SCA). [17 ] Además, dos pequeños análisis de subgrupos no encontraron asociaciones entre el ticagrelor y cambios adversos en la función cardíaca y pulmonar que pueden inducir disnea en la enfermedad arterial coronaria (EAC) estable y en personas con SCA sin insuficiencia cardíaca o enfermedad pulmonar significativa. [18] [21]
En personas con SCA pueden producirse pausas ventriculares ≥3 segundos durante la primera semana de tratamiento, pero es probable que sean en su mayoría asintomáticas y transitorias, sin causar un aumento de los eventos adversos clínicos bradicárdicos. [22] Se recomienda precaución al utilizar ticagrelor en personas con enfermedad avanzada del nódulo sinoauricular . [23] Se han observado reacciones alérgicas cutáneas como sarpullido y picazón en menos del 1 % de las personas que toman ticagrelor. [24]
Interacciones
Los inhibidores de la enzima hepática CYP3A4, como el ketoconazol y posiblemente el jugo de pomelo , aumentan los niveles plasmáticos de ticagrelor y, en consecuencia, pueden provocar sangrado y otros efectos adversos. El ticagrelor es un inhibidor débil del CYP3A4 y puede aumentar la concentración plasmática de los sustratos del CYP3A4 [25] La evidencia actual sugiere que el uso de ticagrelor con estatinas puede aumentar el riesgo de efectos adversos como miopatía y rabdomiólisis. Sin embargo, esta evidencia es débil y se necesita más investigación. [25] [26] Si bien parece que el riesgo es bajo para la mayoría de las personas, se debe tener precaución cuando se combinan los medicamentos. [25] [26] Esto es especialmente importante en pacientes de edad avanzada, y alguna evidencia sugiere que también se debe tener precaución adicional con pacientes con insuficiencia renal. [26] [25] Los inductores del CYP3A4, por ejemplo, rifampicina y posiblemente la hierba de San Juan , pueden reducir la eficacia del ticagrelor. No hay evidencia de interacciones a través de CYP2C9 .
El fármaco también inhibe la glicoproteína P (P-gp), lo que conduce a un aumento de los niveles plasmáticos de digoxina , ciclosporina y otros sustratos de la P-gp. Los niveles de ticagrelor y AR-C124910XX (el metabolito activo del ticagrelor formado por O-desetilación [27] ) no se ven significativamente influenciados por los inhibidores de la P-gp. [24]
En general, se recomienda utilizar aspirina en dosis bajas (75-100 mg por día) con ticagrelor cuando está indicada la terapia antiplaquetaria dual (DAPT). Se ha observado que el uso de 325 mg diarios de aspirina en DAPT aumenta el riesgo de eventos hemorrágicos, sin reducir la tasa de un evento cardiovascular adverso mayor (MACE) como muerte cardiovascular, ataque cardíaco, accidente cerebrovascular o revascularización no planificada (restauración del flujo sanguíneo). [28]
Farmacología
Mecanismo de acción
Al igual que las tienopiridinas prasugrel , clopidogrel y ticlopidina , el ticagrelor bloquea los receptores de adenosina difosfato (ADP) del subtipo P2Y 12 . A diferencia de otros fármacos antiplaquetarios, el ticagrelor tiene un sitio de unión diferente del ADP, lo que lo convierte en un antagonista alostérico , y el bloqueo es reversible. [29] Además, el fármaco no necesita activación hepática , lo que podría funcionar mejor en personas con variantes genéticas con respecto a la enzima CYP2C19 (aunque no es seguro si el clopidogrel está significativamente influenciado por dichas variantes). [30] [31] [32] Se encontró que el ticagrelor resultó en un menor riesgo de accidente cerebrovascular a los 90 días que el clopidogrel, que requiere conversión metabólica, entre los portadores de pérdida de función de CYP2C19 chinos Han con accidente cerebrovascular isquémico menor o AIT. [33]
Farmacocinética
El ticagrelor se absorbe rápidamente en el intestino, su biodisponibilidad es del 36% y alcanza su concentración máxima después de aproximadamente 1,5 horas. El metabolito principal, AR-C124910XX, se forma rápidamente a través del CYP3A4 por deshidroxietilación en la posición 5 del anillo de ciclopentano. [27]
Las concentraciones plasmáticas de ticagrelor aumentan ligeramente (12-23 %) en personas mayores, mujeres, personas de etnia asiática y personas con insuficiencia hepática leve. Disminuyen en personas que se autoidentifican como "negras" y en aquellas con insuficiencia renal grave. Estas diferencias no se consideran clínicamente relevantes. En personas japonesas , las concentraciones son un 40 % más altas que en los caucásicos , o un 20 % después de la corrección del peso corporal. El fármaco no se ha probado en personas con insuficiencia hepática grave. [24] [34]
De acuerdo con su modo de acción reversible, se sabe que el ticagrelor actúa más rápido y durante menos tiempo que el clopidogrel. [35] Esto significa que debe tomarse dos veces al día en lugar de una, lo que es una desventaja en lo que respecta al cumplimiento , pero sus efectos son más rápidamente reversibles, lo que puede ser útil antes de la cirugía o si ocurren efectos secundarios. [24] [36]
El ensayo PLATO concluyó que el ticagrelor es superior al clopidogrel en la reducción de la tasa de muerte por causas vasculares, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular en personas con síndromes coronarios agudos. [14] Un análisis de subgrupos post-hoc del ensayo PLATO sugirió una reducción de la mortalidad total con ticagrelor en comparación con clopidogrel en personas con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST. [37] Sin embargo, este hallazgo solo debe considerarse exploratorio, ya que no fue un criterio de valoración principal del ensayo PLATO. [14] El ticagrelor, como monoterapia, terapia antiplaquetaria dual (DAPT) y en comparación con clopidogrel, se asocia con una disminución de la mortalidad por todas las causas. En comparación con clopidogrel, existe evidencia de un mayor riesgo de sangrado. [38]
El ensayo PLATO [39] determinó que el uso de ticagrelor, junto con aspirina en dosis bajas (cuando se toleraba), tuvo mejores tasas de mortalidad por todas las causas que el mismo plan de tratamiento con clopidogrel (4,5 % frente a 5,9 %) en el tratamiento de pacientes con síndrome coronario agudo. Las personas que recibieron ticagrelor tuvieron menos probabilidades de morir por causas vasculares, ataque cardíaco o accidente cerebrovascular, independientemente de si el plan de tratamiento era invasivo.
Existen algunas conjeturas sobre la seguridad y eficacia del ticagrelor en la población asiática, a pesar de los importantes beneficios trombóticos. [37] Un metaanálisis de estudios observacionales en varios países asiáticos propuso que el ticagrelor no aumentó el riesgo de eventos hemorrágicos considerables en individuos asiáticos. [40] Hay evidencia que sugiere que los individuos del este de Asia tienen un mayor riesgo de eventos hemorrágicos cuando usan ticagrelor. [41] [42] [43] Las pautas recomiendan que las personas de origen del este de Asia tengan precaución y que la continuación del tratamiento después de seis meses se base en el beneficio clínico neto. [44]
Con prasugrel
En 2019, el ensayo ISAR-REACT 5 que comparó ticagrelor y prasugrel en participantes con síndrome coronario agudo mostró que las personas con enfermedad coronaria aguda que recibieron prasugrel tuvieron una menor incidencia de muerte, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en comparación con las que recibieron ticagrelor. [45]
Un estudio de 2019 mostró actividad antibacteriana contra bacterias grampositivas resistentes a los antibióticos, incluido el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina y el enterococo resistente a la vancomicina . [46] Este estudio utilizó concentraciones de ticagrelor para la actividad bactericida que superaron con creces las logradas con las dosis estándar para el síndrome coronario posagudo. [46] Las investigaciones indican que el ticagrelor puede ayudar a reducir el riesgo de infecciones, como neumonía y sepsis. [47] [48]
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