Trastuzumab emtansina , [7] [8] vendido bajo la marca Kadcyla , es un conjugado anticuerpo-fármaco que consiste en el anticuerpo monoclonal humanizado trastuzumab (Herceptin) unido covalentemente al agente citotóxico DM1 . [9] [10] [11] [12] Trastuzumab solo detiene el crecimiento de células cancerosas al unirse al receptor HER2 , mientras que trastuzumab emtansina sufre internalización mediada por el receptor en las células, se cataboliza en los lisosomas donde se liberan catabolitos que contienen DM1 y posteriormente se unen a la tubulina para causar un paro mitótico y muerte celular. [13] La unión de trastuzumab a HER2 previene la homodimerización o heterodimerización (HER2/HER3) del receptor, inhibiendo en última instancia la activación de las vías de señalización celular MAPK y PI3K/AKT . Debido a que el anticuerpo monoclonal se dirige a HER2, y HER2 solo se sobreexpresa en las células cancerosas, el conjugado libera el agente citotóxico DM1 específicamente a las células tumorales. [14] El conjugado se abrevia T-DM1 .
En el ensayo clínico EMILIA [15] de mujeres con cáncer de mama avanzado HER2 positivo que ya eran resistentes al trastuzumab solo, mejoró la supervivencia global media en 5,8 meses (30,9 meses frente a 25,1 meses) en comparación con la combinación de lapatinib y capecitabina . [14] Con base en ese ensayo, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó la comercialización el 22 de febrero de 2013. [16] [17] [18]
Trastuzumab emtansina fue desarrollado por Genentech y es fabricado por Lonza . [19]
En los Estados Unidos, trastuzumab emtansina fue aprobado específicamente para el tratamiento del cáncer de mama metastásico (mBC) HER2-positivo en pacientes que han sido tratadas previamente con trastuzumab y un taxano ( paclitaxel o docetaxel ), y que ya han sido tratadas por mBC o han desarrollado recurrencia tumoral dentro de los seis meses de la terapia adyuvante . [20] [5]
La aprobación se basó en el estudio EMILIA, [15] un ensayo clínico de fase III que comparó trastuzumab emtansina versus capecitabina (Xeloda) más lapatinib (Tykerb) en 991 personas con cáncer de mama irresecable, localmente avanzado o metastásico HER2-positivo que habían sido tratados previamente con trastuzumab y quimioterapia con taxanos . [15] Este ensayo mostró una mejor supervivencia libre de progresión en pacientes tratados con trastuzumab emtansina (mediana 9,6 frente a 6,4 meses), junto con una mejor supervivencia general (mediana 30,9 frente a 25,1 meses) y seguridad. [14]
Durante los ensayos clínicos, los efectos adversos más comunes de trastuzumab emtansina fueron fatiga, náuseas, dolor musculoesquelético, trombocitopenia (recuento bajo de plaquetas ), dolor de cabeza, aumento de los niveles de enzimas hepáticas y estreñimiento. [5]
Los eventos adversos graves identificados durante el ensayo EMILIA incluyeron hepatotoxicidad (daño hepático), incluidos casos raros de insuficiencia hepática , encefalopatía hepática e hiperplasia regenerativa nodular ; daño cardíaco (disfunción del ventrículo izquierdo ); enfermedad pulmonar intersticial , incluida neumonitis intersticial aguda ; trombocitopenia; y neuropatía periférica . [5] En general, trastuzumab emtansina fue mejor tolerado que el tratamiento de control, una combinación de lapatinib (Tykerb) y capecitabina (Xeloda), con un 43% de los pacientes en el grupo de trastuzumab emtansina experimentando efectos tóxicos graves, frente al 59% de los que recibieron lapatinib/capecitabina; además, menos pacientes tuvieron que interrumpir el tratamiento debido a efectos adversos que con lapatinib o capecitabina. [5] La anemia , los recuentos bajos de plaquetas y la neuropatía periférica fueron más comunes entre los pacientes que recibieron trastuzumab emtansina, mientras que el daño cardíaco y los efectos gastrointestinales, como vómitos, diarrea y estomatitis , fueron más comunes con lapatinib/capecitabina. [5]
En los Estados Unidos, el trastuzumab emtansina tiene advertencias de recuadro negro por toxicidad hepática, daño cardíaco (reducción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo ) y daño fetal si se administra a mujeres embarazadas. [5] [18]
Trastuzumab emtansina es un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC), una combinación entre un anticuerpo monoclonal y un fármaco de molécula pequeña . Cada molécula de trastuzumab emtansina consta de una única molécula de trastuzumab con varias moléculas de DM1, un maitansinoide citotóxico , unidas. [21] SMCC, o succinimidil trans -4-(maleimidilmetil)ciclohexano-1-carboxilato, es un reticulante heterobifuncional , un tipo de reactivo químico que contiene dos grupos funcionales reactivos , un éster de succinimida y una maleimida . El grupo succinimida de SMCC reacciona con el grupo amino libre de un residuo de lisina en la molécula de trastuzumab [ verificación fallida ] y la fracción maleimida de SMCC se une al grupo sulfhidrilo libre de DM1, formando un enlace covalente entre el anticuerpo y el DM1. Cada molécula de trastuzumab puede unirse a cero a ocho moléculas de DM1 (3,5 en promedio). [21] [22] DM1 se une a los extremos positivos de los microtúbulos celulares y, por lo tanto, inhibe la división celular en las células tumorales objetivo. [23]
En 2013, trastuzumab emtansina fue aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento de adultos con cáncer de mama metastásico HER2 positivo que previamente habían recibido trastuzumab y un taxano, por separado o en combinación. [18] [20]
Trastuzumab emtansina, conocido como T-DM1 durante la investigación clínica, fue evaluado bajo el programa de revisión prioritaria de la FDA . [18]
La seguridad y eficacia de trastuzumab emtansina se evaluaron en un estudio clínico de 991 pacientes asignados aleatoriamente para recibir trastuzumab emtansina o lapatinib más capecitabina, otro fármaco de quimioterapia. [18] Los pacientes recibieron tratamiento hasta que el cáncer progresó o los efectos secundarios se volvieron intolerables. [18] El estudio fue diseñado para medir la supervivencia libre de progresión, el tiempo que los pacientes vivieron sin que el cáncer progresara, y la supervivencia general, el tiempo que los pacientes vivieron antes de morir. [18]
Los resultados mostraron que los pacientes tratados con trastuzumab emtansina tuvieron una supervivencia libre de progresión media de 9,6 meses en comparación con 6,4 meses en los pacientes tratados con lapatinib más capecitabina. [18] La supervivencia general media fue de 30,9 meses en el grupo de trastuzumab emtansina y de 25,1 meses en el grupo de lapatinib más capecitabina. [18]
La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó trastuzumab emtansina en febrero de 2013 y concedió la solicitud para Kadcyla a Genentech. [18] La FDA concedió la solicitud para la revisión prioritaria de trastuzumab emtansina y las designaciones de terapia innovadora . [24]
En 2013, trastuzumab emtansina fue aprobado en el Reino Unido [4] y la UE. [6]
En 2019, trastuzumab emtansina fue aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama temprano (CMP) HER2 positivo que tienen enfermedad invasiva residual después del tratamiento neoadyuvante basado en taxanos y trastuzumab. [24]
La aprobación se basó en KATHERINE (NCT01772472 [25] ), un ensayo aleatorizado, multicéntrico y abierto de 1486 pacientes con EBC HER2-positivo. [24] Las muestras de tumores de mama debían demostrar sobreexpresión de HER2 definida como 3+ IHC o relación de amplificación ISH ≥ 2,0 determinada en un laboratorio central utilizando los ensayos PATHWAY anti-HER2-/neu (4B5) Rabbit Monoclonal Primary Antibody o INFORM HER2 Dual ISH DNA Probe Cocktail de Ventana. [24] Se requirió que los pacientes hubieran recibido terapia neoadyuvante basada en taxanos y trastuzumab con tumor invasivo residual en los ganglios linfáticos de mama y/o axilares. [24] Los pacientes recibieron radioterapia y/o terapia hormonal concurrente con el tratamiento del estudio según las pautas locales. [24] Los pacientes fueron asignados aleatoriamente (1:1) para recibir trastuzumab emtansina 3,6 mg/kg por vía intravenosa o trastuzumab 6 mg/kg por vía intravenosa el día 1 de un ciclo de 21 días durante 14 ciclos. [24]
El criterio principal de valoración del ensayo fue la supervivencia libre de enfermedad invasiva (IDFS), definida como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la primera aparición de recurrencia de tumor mamario invasivo ipsilateral, recurrencia de cáncer mamario invasivo local o regional ipsilateral, recurrencia distante, cáncer mamario invasivo contralateral o muerte por cualquier causa. [24] Después de una mediana de seguimiento de 40 meses, el ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa en la IDFS en pacientes que recibieron trastuzumab emtansina en comparación con aquellos que recibieron trastuzumab (HR 0,50; IC del 95 %: 0,39, 0,64; p < 0,0001). [24] Los datos de supervivencia general no estaban maduros en el momento del análisis de la IDFS. [24]
En el Reino Unido, el organismo asesor NICE no recomendó el uso de trastuzumab emtansina por parte del Servicio Nacional de Salud , al parecer porque no se pudo llegar a un acuerdo de precios aceptable con Roche . [26] Originalmente costaba £5.900 al mes. [27] y NICE estimó que costaba £166.000 por AVAC [28] (muy por encima del máximo habitual). Ha sido financiado por el Fondo de Medicamentos contra el Cáncer del NHS inglés , pero en enero de 2015 se propuso eliminarlo de la lista aprobada. [29] Después de que Roche acordara un descuento secreto, el Fondo de Medicamentos contra el Cáncer seguirá financiándolo. [27]
En junio de 2017, la Confederación del NHS y el director ejecutivo del NHS, Simon Stevens, anunciaron que el NHS ofrecería trastuzumab emtansina a un número limitado de mujeres después de llegar a un acuerdo con Roche sobre el precio. [30]
En 2013, trastuzumab emtansina fue aprobado en los Estados Unidos con el nombre genérico "ado-trastuzumab emtansina", [18] [20] en lugar del nombre adoptado en los Estados Unidos (USAN) original emitido en 2009, "trastuzumab emtansina". [20] Trastuzumab es el anticuerpo anti-HER2; emtansina se refiere al fármaco enlazador (SMCC-DM1). El prefijo "ado-" se agregó a pedido de la FDA para ayudar a prevenir errores de dispensación . [31] [20] [32] Durante el desarrollo preclínico y los ensayos clínicos, el fármaco también se conocía como trastuzumab-DM1 o trastuzumab-MCC-DM1 (por el nombre en código de emtansina ), ambos abreviados T-DM1, y por el nombre en código PRO132365. [11]
Desde 2013 se han realizado más ensayos clínicos:
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