Complejo proteico que actúa como tapa de los telómeros.
Shelterin (también llamado telosoma ) es un complejo proteico conocido por proteger los telómeros en muchos eucariotas de los mecanismos de reparación del ADN , así como por regular la actividad de la telomerasa . En los mamíferos y otros vertebrados, el ADN telomérico consiste en secuencias repetidas de doble hebra 5'-TTAGGG-3' (hebra G) (2-15 kilobases en humanos) junto con la 3'-AATCCC-5' (hebra C). complemento, terminando con un saliente 3' (cadena G) de 50-400 nucleótidos . [1] [2] Gran parte de la porción final de doble hebra del telómero forma un bucle en T (telomérico) que es invadido por el saliente 3' (hebra G) para formar un pequeño bucle en D (desplazamiento). bucle). [1] [3]
Shelterin coordina las formaciones de bucle T y D de los telómeros
Shelterin tiene seis subunidades: TRF1, TRF2, POT1, RAP1, TIN2 y TPP1. [8] Pueden operar en subconjuntos más pequeños para regular la longitud de los telómeros o protegerlos. En las células de ratones y humanos, TRF1, TRF2, TIN2 y RAP1 son aproximadamente diez veces más abundantes que TPP1 y POT1. [9]
TRF1 (Factor 1 de unión repetida de telómeros): TRF1 es una proteína homodimérica [1] que se une a la región TTAGGG de doble cadena del telómero. TRF1 junto con TRF2 normalmente evitan que la telomerasa agregue más unidades teloméricas a los telómeros. [10] Pero cuando se requiere alargamiento de los telómeros, TRF1 recluta helicasas [11] e interactúa con tankirasas [12] para facilitar el proceso. TRF1 se expresa altamente en células madre y es esencial para la generación de células madre pluripotentes inducidas . [13] TRF1 está regulado positivamente en el cáncer de cerebro glioblastoma multiforme (GBM) en humanos y ratones, debido a la calidad de las células madre del cáncer. [14] La ablación genética y la inhibición química de TRF1 en modelos murinos de glioblastoma de cáncer cerebral, y la inhibición química de células GBM humanas cultivadas inhibieron el crecimiento tumoral. [14] Los niveles de TRF1 disminuyen con el envejecimiento en humanos y ratones. [15] El aumento de TRF1 en ratones mediante terapia génica ( administración de AAV9 ) mejoró la memoria y otras medidas de salud . [15] Por el contrario, la inhibición de la vía PI3K/AKT disminuye TRF1, lo que resulta en daño al ADN inducido por los telómeros. [16] TRF1 puede reclutar PINX1 para inhibir el alargamiento de los telómeros por la telomerasa. [7]
TRF2 (Factor 2 de unión repetida de telómeros) TRF2 está relacionado estructuralmente con TRF1 y ayuda a formar bucles en T. [6] TRF2 es una proteína homodimérica [1] que se une a la región TTAGGG de doble cadena del telómero y previene el reconocimiento de roturas de ADN de doble cadena. [17] La sobreexpresión de TRF2 conduce al acortamiento de los telómeros. [6] La pérdida de TRF2, que conduce a la pérdida del bucle T, puede activar la apoptosis mediada por p53 o ATM . [18]
RAP1 (Proteína Represora/Activadora 1): RAP1 es una proteína estabilizadora asociada a TRF2. [21] RAP1 inhibe la reparación del ADN . [22]
POT1 (Protección del telómero 1): POT1 contiene pliegues OB (unión de oligonucleótidos/oligosacáridos) que unen POT1 al ADN monocatenario , [23] lo que aumenta su afinidad por la región TTAGGG monocatenaria del ADN telomérico. POT1 ayuda a formar el bucle D estabilizador de los telómeros. [12] POT1 previene la degradación de este ADN monocatenario por nucleasas y protege el saliente 3' G. [8] POT1 suprime la reparación del ADN mediada por ATR . [6] Los humanos solo tienen un POT1, mientras que los ratones tienen POT1a y POT1b. [24] POT1a inhibe la reparación del daño del ADN en los telómeros, mientras que POT1b regula la longitud del ADN monocatenario telomérico. [12]
TPP1 : TPP1 es una proteína asociada a POT1, que está codificada por el (gen) ACD . La pérdida de TPP1 conduce a una función deteriorada de POT1. [7] Cuando se van a alargar los telómeros, TPP1 es un factor central en el reclutamiento de telomerasa en los telómeros. [25] TPP1 es la única proteína refugio en contacto directo con la telomerasa. [26] TPP1 promueve la procesividad de la telomerasa en presencia de POT1. [6] Pero la interacción con el complejo CST limita el alargamiento excesivo de los telómeros por la telomerasa. [6] El gen que codifica TPP1 ( ACD ) es distinto del gen TPP1 no relacionado en el cromosoma 11, que codifica la tripeptidil-peptidasa I. [27]
TIN2 (Proteína nuclear 2 que interactúa con TRF1 y TRF2) TIN2 es una proteína estabilizadora que se une a TRF1, TRF2 y el complejo TPP1-POT1. [28] uniendo así unidades unidas a ADN bicatenario y unidades unidas a ADN monocatenario. [7] TIN2 parece afectar la actividad de la telomerasa, sin estar en contacto directo con esa enzima. [26]
Represión de los mecanismos de reparación del ADN.
Hay dos vías principales de señalización de daños en el ADN que la refugio reprime: la vía de la quinasa ATR , bloqueada por POT1, y la vía de la quinasa ATM , bloqueada por TRF2. [1] En la vía de la quinasa ATR, ATR y ATRIP detectan la presencia de ADN monocatenario e inducen una cascada de fosforilación que conduce a la detención del ciclo celular. Para evitar esta señal, POT1 "protege" la región monocatenaria del ADN telomérico. La vía de la ATM quinasa, que comienza en la ATM y otras proteínas que detectan roturas de doble cadena, termina de manera similar con la detención del ciclo celular. TRF2 también puede ocultar los extremos de los telómeros, al igual que POT1 oculta las regiones monocatenarias. Otra teoría propone el bloqueo de la señal aguas abajo. Esto conducirá a una inestabilidad dinámica de las células con el tiempo.
TIN2 y TRF2 bloquean de forma independiente la acumulación de la enzima reparadora del ADN PARP1 en los telómeros. [9]
La estructura del bucle en T puede prevenir NHEJ. [1] Para que se produzca NHEJ, el heterodímero Ku debe poder unirse a los extremos del cromosoma. Otra teoría ofrece el mecanismo propuesto anteriormente: TRF2 oculta los extremos de los telómeros. [7]
Diferencias de especies
Al menos cuatro factores contribuyen al mantenimiento de los telómeros en la mayoría de los eucariotas: la telomerasa , la refugio, TERRA y el complejo CST . [29]
La levadura de fisión ( Schizosaccharomyces pombe ) tiene un complejo de refugio para la protección y el mantenimiento de los telómeros, pero en la levadura en ciernes ( Saccharomyces cerevisiae ) esta función la realiza el complejo CST. [30] Para la levadura de fisión, Rap1 y Pot1 se conservan , pero Tpz1 es un ortólogo de TPP1 y Taz1 es un ortólogo de TRF1 y TRF2. [31]
Las plantas contienen una variedad de proteínas protectoras de los telómeros que pueden parecerse a la refugio o al complejo CST. [32]
Funciones no teloméricas de las proteínas refugio.
TIN2 puede localizarse en las mitocondrias donde promueve la glucólisis . [34] La pérdida de TIN2 en células cancerosas humanas ha resultado en una reducción de la glucólisis y un aumento de la fosforilación oxidativa . [6]
^ Červenák F, Juríková K, Nosek J, Tomáška L (2017). "Proteínas de unión al ADN telomérico de doble cadena: la diversidad importa". Ciclo celular . 16 (17): 1568-1577. doi :10.1080/15384101.2017.1356511. PMC 5587031 . PMID 28749196.
^ Zhu Y, Liu X, Geng X (2019). "Los telómeros y su papel en las vías del envejecimiento: acortamiento de los telómeros, senescencia celular y disfunción mitocondrial". Biogerontología . 20 (1): 1–16. doi :10.1007/s10522-018-9769-1. PMID 30229407.
^ Rodríguez, Rafael; Müller, Sebastián; Yeoman, Justin A.; Trentesaux, Chantal; Riou, Jean-Françios; Balasubramanian, Shankar (2008). "Una nueva molécula pequeña que altera la integridad del refugio y desencadena una respuesta al daño del ADN en los telómeros". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 130 (47): 15758–59. doi :10.1021/ja805615w. PMC 2746963 . PMID 18975896.
^ abcdefgh Jones M, Bisht K, Savage SA, Nandakumar J, Keegan CE, Maillard I (2016). "El complejo de refugio y hematopoyesis". Revista de investigación clínica . 126 (3): 1621-1629. doi :10.1172/JCI84547. PMC 4855927 . PMID 27135879.
^ abcde Palm W, de Lange T (2008). "Cómo Shelterin protege los telómeros de los mamíferos". Revista Anual de Genética . 42 : 301–34. doi :10.1146/annurev.genet.41.110306.130350. PMID 18680434.
^ ab Xin, Huawei; Liu, Dan; Songyang, Zhou (2008). "El complejo telómero/refugio y sus funciones". Biología del genoma . 9 (9): 232. doi : 10.1186/gb-2008-9-9-232 . PMC 2592706 . PMID 18828880.
^ ab Titia de Lange (2018). "Protección de los telómeros mediada por Shelterin". Revista Anual de Genética . 52 : 223–247. doi :10.1146/annurev-genet-032918-021921. PMID 30208292.
^ Diotti R, Loayza D (2011). "Complejo Shelterin y factores asociados en los telómeros humanos". Núcleo . 2 (2): 119-135. doi :10.4161/nucl.2.2.15135. PMC 3127094 . PMID 21738835.
^ ab Sfeir A (2012). "Los telómeros de un vistazo". Revista de ciencia celular . 125 (parte 18): 4173–4178. doi :10.1242/jcs.106831. PMC 6518153 . PMID 23135002.
^ abc Patel TN, Vasan R, Gupta D, Patel J, Trivedi M (2015). "Proteínas Shelterin y cáncer". Revista Asia Pacífico de Prevención del Cáncer . 16 (8): 3085–3090. doi : 10.7314/APJCP.2015.16.8.3085 . PMID 25921101.
^ Schneider RP, Garrobo I, Foronda M, Palacios JA, Marion RM, Flores I, Ortega S, Blasco MA (2013). "TRF1 es un marcador de células madre y es esencial para la generación de células madre pluripotentes inducidas". Comuna Nacional . 4 : 1946. Código bibliográfico : 2013NatCo...4.1946S. doi : 10.1038/ncomms2946 . PMID 23735977.
^ ab Bejarano L, Schuhmacher AJ, Méndez M, Megías D, Blanco-Aparicio C, Martínez S, Pastor J, Squatrito M, Blasco MA (2017). "La inhibición de la proteína del telómero TRF1 altera el inicio y la progresión del tumor en modelos de ratón con glioblastoma y xenoinjertos derivados de pacientes". Célula cancerosa . 32 (5): 590–607. doi : 10.1016/j.ccell.2017.10.006 . PMID 29136505.{{cite journal}}: Mantenimiento CS1: varios nombres: lista de autores ( enlace )
^ ab Derevyanko A, Whittemore K, Schneider RP, Jiménez V, Bosch F, Blasco MA (2017). "La terapia génica con el gen de los telómeros TRF1 rescata la disminución de los niveles de TRF1 con el envejecimiento y prolonga la vida útil del ratón". Envejecimiento celular . 16 (6): 1353-1368. doi :10.1111/acel.12677. PMC 5676056 . PMID 28944611.{{cite journal}}: Mantenimiento CS1: varios nombres: lista de autores ( enlace )
^ Méndez-Pertuz M, Martínez P, Blanco-Aparicio C, Gómez-Casero E, Belen García A, Martínez-Torrecuadrada J, Palafox M, Cortés J, Serra V, Pastor J, Blasco MA (2017). "Modulación de la protección de los telómeros por la vía PI3K/AKT". Comunicaciones de la naturaleza . 8 (1): 1278. Código bibliográfico : 2017NatCo...8.1278M. doi :10.1038/s41467-017-01329-2. PMC 5668434 . PMID 29097657.{{cite journal}}: Mantenimiento CS1: varios nombres: lista de autores ( enlace )
^ Choi, Kyung H.; Farrell, Amy S.; Lakamp, Amanda S.; Ouellette, Michel M. (2011). "Caracterización de la especificidad de unión al ADN de los complejos Shelterin". Investigación de ácidos nucleicos . 39 (21): 9206–23. doi : 10.1093/nar/gkr665. PMC 3241663 . PMID 21852327.
^ Dey A, Chakrabarti K (2018). "Perspectivas actuales de la estructura y función de la telomerasa en eucariotas con puntos de vista emergentes sobre la telomerasa en parásitos humanos". Revista Internacional de Ciencias Moleculares . 19 (2): E333. doi : 10.3390/ijms19020333 . PMC 5855555 . PMID 29364142.
^ ab Maestroni L, Matmati S, Coulon S (2017). "Resolver el problema de la replicación de los telómeros". Genes . 8 (2): E55. doi : 10.3390/genes8020055 . PMC 5333044 . PMID 28146113.
^ Werner C, Fürster T, Widmann T, Pöss J, Roggia C, Hanhoun M, Scharhag J, Büchner N, Meyer T, Kindermann W, Haendeler J, Böhm M, Laufs U (2009). "El ejercicio físico previene la senescencia celular en los leucocitos circulantes y en la pared de los vasos". Circulación . 120 (24): 2438–2437. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.861005 . PMID 19948976.
^ Nandakumar J1, Cech TR (2013). "Encontrar el final: reclutamiento de telomerasa en los telómeros". Reseñas de la naturaleza Biología celular molecular . 14 (2): 69–82. doi :10.1038/nrm3505. PMC 3805138 . PMID 23299958.{{cite journal}}: Mantenimiento CS1: nombres numéricos: lista de autores ( enlace )
^ Martínez P, Blasco MA (2018). "Telomeros desgarradores". Investigación de circulación . 123 (7): 787–802. doi : 10.1161/CIRCRESAHA.118.312202 . PMID 30355079.
^ Flynn RL, Zou L (2010). "Proteínas plegadas de unión de oligonucleótidos / oligosacáridos: una familia creciente de guardianes del genoma". Reseñas críticas en bioquímica y biología molecular . 45 (4): 266–275. doi :10.3109/10409238.2010.488216. PMC 2906097 . PMID 20515430.
^ Martínez P1, Blasco MA (2010). "Papel de la refugio en el cáncer y el envejecimiento". Envejecimiento celular . 9 (5): 653–666. doi : 10.1111/j.1474-9726.2010.00596.x . PMID 20569239.{{cite journal}}: Mantenimiento CS1: nombres numéricos: lista de autores ( enlace )
^ Abreu E, Aritonovska E, Reichenbach P, Cristofari G, Culp B, Terns RM, Lingner J, Terns MP (junio de 2010). "TPP1 unido a TIN2 recluta telomerasa humana en telómeros in vivo". Mol. Celúla. Biol . 30 (12): 2971–82. doi :10.1128/MCB.00240-10. PMC 2876666 . PMID 20404094.
^ ab Grill S, Nandakumar J (2021). "Mecanismos moleculares de los trastornos de la biología de los telómeros". Revista de Química Biológica . 296 : 100064. doi : 10.1074/jbc.REV120.014017 . PMC 7948428 . PMID 33482595.
^ "ACD ACD, subunidad del complejo de refugio y factor de reclutamiento de telomerasa [Homo sapiens (humano)] - Gen - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov . Consultado el 3 de febrero de 2017 .
^ Takai, Kaori K.; Hooper, Sara; Blackwood, Stephanie; Gandhi, Rita; de Lange, Titia (2010). "Estequiometría in vivo de componentes Shelterin". Revista de Química Biológica . 285 (2): 1457–67. doi : 10.1074/jbc.M109.038026 . PMC 2801271 . PMID 19864690.
^ Giraud-Panis MJ, Teixeira MT, Géli V, Gilson E (2010). "CST se encuentra con el refugio para mantener los telómeros bajo control". Célula molecular . 39 (5): 665–676. doi : 10.1016/j.molcel.2010.08.024 . PMID 20832719.
^ Precio CM, Boltz KA, Chaiken MF, Stewart JA, Beilstein MA, Shippen DE (2010). "Evolución de la función CST en el mantenimiento de los telómeros". Ciclo celular . 9 (16): 3157–3165. doi :10.4161/cc.9.16.12547. PMC 3041159 . PMID 20697207.
^ Miyagawa K, Low RS, Santosa V, Tsuji H, Moser BA, Fujisawa S, Harland JL, Raguimova ON, Go A, Ueno M, Matsuyama A, Yoshida M, Nakamura TM, Tanaka K (2014). "La SUMOilación regula la longitud de los telómeros dirigiéndose a la subunidad de refugio Tpz1 (Tpp1) para modular la interacción refugio-Stn1 en la levadura de fisión". PNAS . 111 (16): 5950–5955. Código Bib : 2014PNAS..111.5950M. doi : 10.1073/pnas.1401359111 . PMC 4000806 . PMID 24711392.
^ Procházková Schrumpfová P, Schořová Š, Fajkus J (2016). "Proteínas asociadas a telómeros y telomerasa y sus funciones en la célula vegetal". Fronteras en la ciencia vegetal . 7 : 851. doi : 10.3389/fpls.2016.00851 . PMC 4924339 . PMID 27446102.
^ Pardue ML, DeBaryshe PG (2011). "Retrotransposones que mantienen los extremos de los cromosomas". PNAS . 108 (51): 20317–20324. doi : 10.1073/pnas.1100278108 . PMC 3251079 . PMID 21821789.
^ Chen LY, Zhang Y, Zhang Q, Li H, Luo Z, Fang H, Kim SH, Qin L, Yotnda P, Xu J, Tu BP, Bai Y, Songyang Z (2012). "La localización mitocondrial de la proteína telomérica TIN2 vincula la regulación de los telómeros con el control metabólico". Célula molecular . 47 (6): 839–850. doi :10.1016/j.molcel.2012.07.002. PMC 3462252 . PMID 22885005.
