En septiembre de 2019, se descubrió el probable carcinógeno N -nitrosodimetilamina (NDMA) en productos de ranitidina de varios fabricantes, lo que provocó retiradas del mercado. [14] [15] [16] [17] En abril de 2020, la ranitidina se retiró del mercado de los Estados Unidos y se suspendió en la Unión Europea y Australia debido a estas preocupaciones. [18] [19] [20] [11] [21] [22]
En 2022, estas preocupaciones se confirmaron en un estudio poblacional a nivel nacional de Taiwán que encontró "tendencias significativas de mayor riesgo de cáncer de hígado con una dosis creciente de ranitidina" (hasta un 22 % más alta que el control) y un mayor riesgo de cáncer gástrico, pancreático, de pulmón [b] y general [c] . [23]
La ranitidina fue descubierta en Inglaterra en 1976 y comenzó a utilizarse comercialmente en 1981. [26] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [27] [28] [29] Se ha retirado a pedido del regulador de la mayoría de los mercados, incluido Estados Unidos; [12] según el NHS del Reino Unido , se ha descontinuado a nivel mundial. [30]
Parte de un régimen de múltiples fármacos para la erradicación de H. pylori para minimizar el riesgo de recurrencia de la úlcera duodenal
Úlcera postoperatoria recurrente
Sangrado del tracto gastrointestinal superior
Para la prevención de la neumonitis por aspiración ácida durante la cirugía, se puede administrar antes de la operación. El fármaco aumenta el pH gástrico , pero generalmente no tiene efecto sobre el volumen gástrico. En un metaanálisis de 2009 que comparaba el beneficio neto de los IBP y la ranitidina para reducir el riesgo de aspiración antes de la anestesia, se descubrió que la ranitidina era más eficaz que los IBP para reducir el volumen de las secreciones gástricas. [32] La ranitidina puede tener un efecto antiemético cuando se administra antes de la operación.
Según el NHS , la ranitidina se ha descontinuado a nivel mundial [30] y está contraindicada debido al exceso de riesgo de cáncer y la fácil disponibilidad de antagonistas H2 y alternativas a los IBP .
Efectos adversos
Estos efectos adversos de la ranitidina se han notificado como eventos en ensayos clínicos:
Sistema nervioso central
Se han notificado casos raros de malestar , mareos , somnolencia , insomnio y vértigo causados por la ranitidina . En pacientes ancianos gravemente enfermos se han notificado casos de confusión mental reversible, agitación, depresión y alucinaciones . [1]
Todos los medicamentos de la clase de medicamentos bloqueadores del receptor H2 tienen el potencial de causar deficiencia de vitamina B12, secundaria a una reducción en la absorción de vitamina B12 unida a los alimentos . [ 36 ] Los pacientes ancianos que toman antagonistas del receptor H2 tienen más probabilidades de requerir suplementos de B12 que los que no toman dichos medicamentos. [37] Los bloqueadores H2 también pueden reducir la absorción de medicamentos (antifúngicos azólicos, carbonato de calcio) que requieren un estómago ácido. [38] Además, múltiples estudios sugieren que el uso de antagonistas del receptor H2 como la ranitidina puede aumentar el riesgo de diarrea infecciosa, incluida la diarrea del viajero y la salmonelosis. [39] [40] [41] [42] [43] Un estudio de 2005 encontró que al suprimir la descomposición de proteínas mediada por ácido, la ranitidina puede conducir a un riesgo elevado de desarrollar alergias a alimentos o medicamentos, debido a que las proteínas no digeridas pasan luego al tracto gastrointestinal, donde se produce la sensibilización. Los pacientes que toman estos agentes desarrollan niveles más elevados de inmunoglobulina E contra los alimentos, independientemente de si tenían anticuerpos previos o no. [44] Incluso meses después de la interrupción, todavía se encontró un nivel elevado de IgE en el 6% de los pacientes del estudio. [ cita médica necesaria ]
La ranitidina y otros antagonistas del receptor H2 de histamina pueden aumentar el riesgo de neumonía en pacientes hospitalizados. [46] La ranitidina aumenta el riesgo de neumonía adquirida en la comunidad en adultos y niños. [47] [48]
Sangre
La trombocitopenia es un efecto secundario poco frecuente pero conocido. La trombocitopenia inducida por fármacos suele tardar semanas o meses en aparecer, pero puede aparecer dentro de las 12 horas posteriores a la ingesta del fármaco en un individuo sensibilizado. Por lo general, el recuento de plaquetas desciende al 80% de lo normal y la trombocitopenia puede estar asociada con neutropenia y anemia . [49]
El alivio de los síntomas debido al uso de ranitidina no excluye la presencia de una neoplasia maligna gástrica. Además, en caso de insuficiencia renal o hepática, la ranitidina debe utilizarse con precaución. Debe evitarse en pacientes con porfiria , ya que puede precipitar un ataque. [50] [51]
Niños
En niños, el uso de inhibidores del ácido gástrico se ha asociado con un mayor riesgo de desarrollar gastroenteritis aguda y neumonía adquirida en la comunidad. [47] Un análisis de cohorte que incluyó a más de 11 000 neonatos informó una asociación entre el uso de bloqueadores H2 y una mayor incidencia de enterocolitis necrotizante en neonatos de muy bajo peso al nacer (MBPN). [52] Además, se informó un aumento de aproximadamente seis veces en la mortalidad, la enterocolitis necrotizante y las infecciones como sepsis , neumonía e infección del tracto urinario en pacientes que recibieron ranitidina en un análisis de cohorte de 274 neonatos de MBPN. [53]
Pruebas de drogas
La ranitidina puede arrojar un resultado falso positivo con algunos kits comerciales de detección de drogas en orina para detectar drogas de abuso. [54]
Provoca cáncer debido a su inestabilidad inherente
En junio de 2019, Valisure informó a la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) que la ranitidina de marca Zantac y la genérica dieron como resultado niveles muy altos de NDMA en el cuerpo humano "debido a una inestabilidad inherente de la molécula de ranitidina". [55] [56]
En septiembre de 2019, la FDA reconoció que los medicamentos con ranitidina, incluidos algunos productos vendidos bajo la marca Zantac, contenían una impureza de nitrosamina llamada N -nitrosodimetilamina (NDMA), clasificada como un probable carcinógeno humano, en niveles inaceptables. [15] [18] [57] Health Canada anunció que estaba evaluando NDMA en ranitidina [14] y solicitó que los fabricantes detuvieran la distribución de productos con ranitidina en Canadá hasta que se determine que los niveles de NDMA en los productos son seguros. [58] Health Canada anunció que Sandoz Canada, Apotex Inc., Pro Doc Limitée, Sanis Health Inc. y Sivem Pharmaceuticals ULC estaban retirando del mercado medicamentos con ranitidina. [58] La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) inició una revisión en toda la Unión Europea de los medicamentos con ranitidina a pedido de la Comisión Europea . [16] [59]
En octubre de 2019, la FDA de EE. UU. observó que el laboratorio externo que encontró niveles muy altos de NDMA estaba usando temperaturas más altas en sus pruebas para detectar impurezas de nitrosamina. La NDMA se generó principalmente por el calor agregado, pero se recomiendan temperaturas más altas para usar un método de cromatografía de gases-espectrometría de masas para probar la NDMA en valsartán y bloqueadores del receptor de angiotensina II . [60] La FDA declaró que recomienda usar un protocolo de prueba de cromatografía líquida-espectrometría de masas de alta resolución (LC-HRMS) para analizar muestras de ranitidina. [61] Su método de prueba LC-HRMS no utiliza temperaturas elevadas y ha demostrado la presencia de niveles mucho más bajos de NDMA en medicamentos con ranitidina que los informados por el laboratorio externo. Los reguladores internacionales que utilizan métodos de prueba LC-MS similares también han demostrado la presencia de niveles más bajos pero aún inaceptables de NDMA en muestras de ranitidina. [17] La FDA proporcionó orientación adicional sobre el uso de otro método LC-MS basado en una plataforma MS de triple cuadrupolo. [17] [62]
En septiembre de 2019, Sandoz emitió una "parada de distribución preventiva" de todos los medicamentos que contienen ranitidina, [63] [64] seguida unos días después por un retiro del mercado de cápsulas de clorhidrato de ranitidina en los Estados Unidos. [65] [66] [67] La Agencia Italiana de Medicamentos retiró del mercado toda la ranitidina que utiliza un ingrediente farmacéutico activo de Saraca Laboratories. [68] [69] [70] La Unión Federal de Asociaciones Alemanas de Farmacéuticos ( Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker ) publicó una lista de productos retirados del mercado, [71] al igual que la Administración de Productos Terapéuticos en Australia. [72]
En noviembre de 2019, la FDA declaró que sus pruebas encontraron niveles de NDMA en ranitidina y nizatidina que son similares a los que uno puede ingerir típicamente con alimentos comunes como carnes a la parrilla o ahumadas. [73] [74] La FDA también declaró que sus pruebas de modelo de fluido gástrico simulado y pruebas de modelo de fluido intestinal simulado indicaron que NDMA no se forma cuando se expone al ácido en el estómago con una dieta normal. [73] [74] La FDA recomendó a las empresas que retiren su ranitidina si las pruebas muestran niveles de NDMA por encima de la ingesta diaria aceptable (96 nanogramos por día o 0,32 partes por millón para ranitidina). [17] Al mismo tiempo, indicó que algunos niveles de NDMA encontrados en medicamentos aún excedían los niveles aceptables de la agencia. [73] [74]
En diciembre de 2019, la FDA pidió a los fabricantes de productos de ranitidina y nizatidina que ampliaran sus pruebas de NDMA para incluir todos los lotes del medicamento antes de ponerlos a disposición de los consumidores. [75]
A fines de 2019, la ranitidina ya había caído del puesto 40 como medicamento más recetado en los Estados Unidos en 2018 al puesto 53 en 2019, con aproximadamente 13,6 millones de recetas para el año, en comparación con casi 19 millones el año anterior. [76] Esto refleja las recetas totales para todo 2019, mientras que las preocupaciones de seguridad afectaron las ventas solo en los últimos 4 meses del año.
En abril de 2020, nuevas pruebas y evaluaciones de la FDA impulsadas por información de laboratorios externos confirmaron que los niveles de NDMA aumentan en la ranitidina incluso en condiciones normales de almacenamiento, y se ha descubierto que la NDMA aumenta significativamente en muestras almacenadas a temperaturas más altas, incluidas aquellas a las que el producto puede estar expuesto durante la distribución y manipulación por parte de los consumidores. [19] Las pruebas también mostraron que el nivel de NDMA aumenta a medida que el medicamento ranitidina envejece. [19] Estas condiciones pueden elevar el nivel de NDMA por encima del límite de ingesta diaria aceptable. [19] La EMA completó y emitió su revisión a nivel de la UE a fines de mes y la Comisión Europea suspendió todos los productos de ranitidina en la UE. [77]
En agosto de 2020, la EMA brindó orientación a los titulares de autorizaciones de comercialización para evitar la presencia de impurezas de nitrosamina y les pidió que revisaran todos los medicamentos humanos químicos y biológicos para detectar la presencia de nitrosaminas y que analizaran los productos en riesgo. [78] En septiembre de 2020, la FDA emitió una guía sobre el control de las impurezas de nitrosamina en los medicamentos humanos. [79] [80] [81] En febrero de 2021 se emitió un plan de implementación. [82]
En 2022, estas preocupaciones se confirmaron en un estudio de población a nivel nacional en Taiwán que encontró "tendencias significativas de aumento del riesgo de cáncer de hígado con una dosis creciente de ranitidina" (22% más alta que el control) y un aumento del riesgo de cáncer gástrico, pancreático y pulmonar (26%, 35% y 17% respectivamente), pero "solo el cáncer de hígado mostró una asociación significativa con el uso de ranitidina a largo plazo" y "no hubo una relación dosis-respuesta continua entre los otros cánceres individuales". [23] El riesgo general de cáncer también aumentó en un 10% ( p < 0,001). [23]
La FDA emitió directrices revisadas sobre las impurezas de nitrosamina en septiembre de 2024. [83]
Lista de retiradas
En septiembre de 2019, Apotex retiró del mercado todas las tabletas de ranitidina de venta libre vendidas en los Estados Unidos en Walmart , Rite Aid y Walgreens . [84] [85] Estos minoristas, junto con CVS , retiraron Zantac y algunos genéricos de sus estantes. [86] [87] [88] [89] [90]
En octubre de 2019, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido (RU) emitió una alerta de medicamentos para la ranitidina "... para comunicar de forma proactiva el retiro del mercado a hospitales, farmacias, consultorios de dispensación, minoristas y mayoristas en el Reino Unido". [91] Esto incluía todas las preparaciones de marca Zantac, [92] [93] junto con todas las preparaciones genéricas de ranitidina de Teva UK Limited, [94] [95] Rosemont Pharmaceuticals Limited, [96] Omega Pharma Limited y Galpharm International Limited, [97] Perrigo Company plc, [98] Creo Pharma Limited y Tillomed Laboratories Limited, [99] [100] OTC Concepts Ltd, Relonchem Ltd, Noumed Life Sciences Ltd y Medreich Plc., [101] [102] Accord Healthcare, [103] Medley Pharma Limited, [104] y Medreich Plc. [105]
En octubre de 2019, el Departamento de Salud y Asistencia Social del Reino Unido emitió una alerta de distribución de suministro (SDA/2019/005) para todas las formulaciones orales de ranitidina. [106]
En octubre de 2019, Sanofi retiró del mercado todos los productos de venta libre de Zantac en Estados Unidos y Canadá, [107] [108] [17] Perrigo emitió un retiro mundial de ranitidina, [109] [17] Dr. Reddy's emitió un retiro de todos los productos de ranitidina en Estados Unidos, [110] [17] y Novitium Pharma retiró del mercado todas las cápsulas de clorhidrato de ranitidina en Estados Unidos. [111] [17]
En noviembre de 2019, Aurobindo Pharma , Amneal Pharmaceuticals , American Health Packaging, Golden State Medical Supply y Precision Dose retiraron del mercado algunos lotes de comprimidos, cápsulas y jarabe de ranitidina. [112] [113] [114] [115] [116]
En diciembre de 2019, Glenmark Pharmaceutical Inc., EE. UU., retiró del mercado algunos lotes de tabletas de ranitidina. [117]
En enero de 2020, Appco Pharma LLC y Northwind Pharmaceuticals retiraron del mercado algunos lotes de comprimidos y cápsulas de ranitidina. [118] [119]
En febrero de 2020, American Health Packaging retiró del mercado algunos lotes de tabletas de ranitidina fabricadas por Amneal Pharmaceuticals. [120]
En abril de 2020, la FDA solicitó a un fabricante que retirara del mercado la ranitidina, [19] [121] lo que significa que los productos de ranitidina no estarían disponibles para su venta con receta o sin receta en los EE. UU. [18] [19]
En abril de 2020, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos recomendó la suspensión de todos los medicamentos con ranitidina en la Unión Europea debido a la presencia de niveles inaceptables de NDMA. [122] [11] [20]
Un fabricante de ranitidina solicitó una nueva revisión de la decisión, [11] pero en diciembre de 2020, la EMA confirmó su recomendación de suspender todos los medicamentos con ranitidina en la Unión Europea. [11] El sitio web del Servicio Nacional de Salud (NHS) del Reino Unido, a diciembre de 2021, [actualizar]decía: "La ranitidina no está disponible actualmente en el Reino Unido ni en el resto del mundo... Aún no se sabe si volverá a estar disponible en el futuro". Una revisión de marzo de 2024 dejó el mensaje en pie. [123]
En 2021, Solara Active Pharma Sciences, que suministra el ingrediente farmacéutico activo (API) de ranitidina, afirmó que había mitigado los riesgos de formación de NDMA durante la fabricación del API de ranitidina. La empresa recibió un certificado revisado de la Dirección Europea de Calidad de Medicamentos y Asistencia Sanitaria, que demuestra que el API cumple determinadas normas europeas. [124] GlaxoSmithKline , Sanofi y Teva afirmaron que no tenían planes de reintroducir el fármaco en la UE, pero Accord Healthcare consideró la posible reintroducción de la ranitidina. [124] Sin embargo, sería necesaria una estrategia de control con respecto a la formación de NDMA hasta el final de la vida útil del producto, a pesar del calor, el tiempo y la digestión debido a la formación endógena del API. [124]
Farmacología
Mecanismo de acción
La ranitidina es un inhibidor competitivo y reversible de la acción de la histamina en los receptores H2 de la histamina que se encuentran en las células parietales gástricas. Esto produce una disminución de la secreción ácida gástrica y del volumen gástrico, así como una reducción de la concentración de iones de hidrógeno. [ 125] El efecto reductor de la acidez de la ranitidina es más pronunciado en la secreción ácida basal y nocturna que en la secreción ácida estimulada por los alimentos. Otros efectos indirectos de la ranitidina son la disminución de la secreción de pepsina y el aumento de la flora bacteriana reductora de nitratos. [125]
Farmacocinética
Absorción oral: 50% [125]
Unión a proteínas: 15% [126]
Metabolismo: El principal metabolito en la orina es el N -óxido de ranitidina, que representa menos del 4% de la dosis. Otros metabolitos de la ranitidina incluyen el S -óxido de ranitidina (1%) y la desmetilranitidina (1%). [127]
Eliminación de la vida media: Con una función renal normal, la ranitidina tomada por vía oral tiene una vida media de 2,5 a 3,0 horas. [125] Si se toma por vía intravenosa, la vida media es generalmente de 2,0 a 2,5 horas en un paciente con una función renal normal y un aclaramiento de creatinina normal . [ cita médica necesaria ] En pacientes con disfunción renal, la vida media puede aumentar a 4 a 5 horas. [125]
Excreción: La principal vía de excreción es la orina. [125] Además, aproximadamente el 30% de la dosis administrada por vía oral se recoge en la orina como fármaco no absorbido en 24 horas. [128]
Anciano
En la población de edad avanzada, la vida media plasmática de la ranitidina se prolonga a 3-4 horas debido a una disminución de la función renal que provoca una disminución del aclaramiento . [1]
Niños
En general, los estudios en pacientes pediátricos (de un mes a 16 años de edad) no han mostrado diferencias significativas en los valores de los parámetros farmacocinéticos en comparación con los adultos sanos, cuando se realiza la corrección por peso corporal. [1]
Historia
Comprimidos de Zantac 300 mg de GlaxoSmithKline (GSK) vendidos en Australia
La ranitidina fue preparada por primera vez en Inglaterra como AH19065 por John Bradshaw en el verano de 1977 en los laboratorios de investigación Ware de Allen y Hanburys , parte de la antigua organización Glaxo . [129] [130] Su desarrollo fue una respuesta al primer antagonista del receptor de histamina H2 de su clase, la cimetidina , desarrollado por Sir James Black en Smith, Kline y French , y lanzado en el Reino Unido como Tagamet en noviembre de 1976. Ambas compañías finalmente se fusionaron como GlaxoSmithKline (GSK), luego de una secuencia de fusiones y adquisiciones, comenzando con la integración de Allen y Hanbury's Ltd y Glaxo para formar Glaxo Group Research en 1979, y finalmente con la fusión de Glaxo Wellcome y SmithKline Beecham en 2000. La ranitidina fue el resultado de un proceso racional de diseño de fármacos utilizando lo que para entonces era un modelo bastante refinado del receptor de histamina H2 y las relaciones cuantitativas estructura-actividad .
Glaxo refinó aún más el modelo, reemplazando el anillo de imidazol de la cimetidina con un anillo de furano con un sustituyente que contiene nitrógeno , y al hacerlo desarrolló la ranitidina. Se descubrió que la ranitidina tenía un perfil de tolerabilidad mucho mejor (es decir, menos reacciones adversas al medicamento ), una acción más duradera y 10 veces la actividad de la cimetidina. La ranitidina tiene un 10% de la afinidad que la cimetidina tiene con el CYP450 , por lo que causa menos efectos secundarios, pero otros bloqueadores H2, famotidina y nizatidina, no tienen interacciones significativas con el CYP450. [131]
La ranitidina se introdujo en 1981 y en 1987 se convirtió en el fármaco de prescripción más vendido del mundo. [132] Posteriormente, fue ampliamente sustituida por la clase de fármacos inhibidores de la bomba de protones (IBP), más eficaces, y el omeprazol se convirtió en el fármaco de mayor venta durante muchos años. [ cita requerida ] Cuando se compararon el omeprazol y la ranitidina en un estudio de 144 personas con inflamación grave y erosiones o úlceras del esófago, el 85% de los tratados con omeprazol se curaron en ocho semanas, en comparación con el 50% de los que recibieron ranitidina. Además, el grupo del omeprazol informó de un alivio más temprano de los síntomas de acidez estomacal. [133] [134]
En septiembre de 2019, se descubrió el probable carcinógeno N -nitrosodimetilamina (NDMA) en productos de ranitidina de varios fabricantes, lo que provocó retiradas del mercado; en abril de 2020, se retiró del mercado de los Estados Unidos y se suspendió en Europa y Australia.
Preparativos
Las preparaciones de productos de ranitidina incluyen tabletas orales (75, 150 y 300 mg), tabletas efervescentes y jarabes, [1] y soluciones inyectables; [91] con dosis de preparaciones de productos de ranitidina específicas están disponibles sin receta (OTC) en varios países. En el Reino Unido, solo la tableta de 75 mg de menor potencia estaba disponible para comprar sin receta. [1] En Australia, los paquetes que contenían siete o 14 dosis de la tableta de 150 mg estaban disponibles en supermercados, los paquetes pequeños de tabletas de 150 mg y 300 mg eran medicamentos de farmacia de la lista 2. [ cita médica requerida ] Las dosis y tamaños de paquete más grandes requerían una receta. [ cita médica requerida ] En los Estados Unidos, las tabletas de 75 y 150 mg estaban disponibles sin receta. [135] [136] En la India, se vende con múltiples marcas. [48]
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Notas
^ Zantac en Estados Unidos es ahora una marca de famotidina .
^ El riesgo de cáncer gástrico, pancreático y pulmonar aumentó hasta un 26%, 35% y 17%, respectivamente, pero "solo el cáncer de hígado mostró una asociación significativa con el uso de ranitidina a largo plazo" y "no hubo una relación dosis-respuesta continua entre los otros cánceres individuales". [23]
^ El riesgo general de cáncer aumentó un 10%, p < 0,001 [23]
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