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Acetilcolinesterasa

La acetilcolinesterasa ( símbolo HGNC ACHE ; EC 3.1.1.7; nombre sistemático acetilcolina acetilhidrolasa ), también conocida como AChE, AChase o acetilhidrolasa , es la principal colinesterasa del organismo. Es una enzima que cataliza la descomposición de la acetilcolina y algunos otros ésteres de colina que funcionan como neurotransmisores :

acetilcolina + H 2 O = colina + acetato

Se encuentra principalmente en las uniones neuromusculares y en las sinapsis químicas de tipo colinérgico , donde su actividad sirve para terminar la transmisión sináptica . Pertenece a la familia de enzimas carboxilesterasas. Es el objetivo principal de la inhibición por compuestos organofosforados como agentes nerviosos y pesticidas .

Estructura y mecanismo de la enzima

Mecanismo de acción de la AChe [5]

La AChE es una hidrolasa que hidroliza los ésteres de colina. Tiene una actividad catalítica muy alta : cada molécula de AChE degrada alrededor de 5000 moléculas de acetilcolina (ACh) por segundo, [6] acercándose al límite permitido por la difusión del sustrato . [7] [8] El sitio activo de la AChE comprende dos subsitios: el sitio aniónico y el subsitio esterático. La estructura y el mecanismo de acción de la AChE se han dilucidado a partir de la estructura cristalina de la enzima. [9] [10]

El subsitio aniónico aloja la amina cuaternaria positiva de la acetilcolina, así como otros sustratos catiónicos e inhibidores . Los sustratos catiónicos no están unidos por un aminoácido cargado negativamente en el sitio aniónico, sino por la interacción de 14 residuos aromáticos que recubren una garganta que conduce al sitio activo. [11] [12] [13] Los 14 aminoácidos de la garganta aromática están altamente conservados en diferentes especies. [14] Entre los aminoácidos aromáticos, el triptófano 84 es crítico y su sustitución por alanina da como resultado una disminución de 3000 veces en la reactividad. [15] La garganta tiene aproximadamente 20 angstroms de profundidad y cinco angstroms de ancho. [16]

El subsitio esterático, donde la acetilcolina se hidroliza a acetato y colina, contiene la tríada catalítica de tres aminoácidos: serina 203, histidina 447 y glutamato 334. Estos tres aminoácidos son similares a la tríada en otras serina proteasas excepto que el glutamato es el tercer miembro en lugar del aspartato . Además, la tríada es de quiralidad opuesta a la de otras proteasas. [17] La ​​reacción de hidrólisis del éster carboxílico conduce a la formación de una acil-enzima y colina libre . Luego, la acil-enzima sufre un ataque nucleofílico por una molécula de agua, asistida por el grupo histidina 440, liberando ácido acético y regenerando la enzima libre. [18] [19]

Especies

La AChE se encuentra en muchas especies biológicas, incluidos los humanos y otros mamíferos, no vertebrados y plantas. [20] [21] [22] [23]

En los seres humanos, la AChE es una enzima colinérgica que participa en la hidrólisis del neurotransmisor acetilcolina (ACh) en sus componentes, colina y acetato. [20] En general, en los mamíferos, la AChE participa principalmente en la terminación de la transmisión de impulsos en las sinapsis colinérgicas mediante la hidrólisis rápida del neurotransmisor acetilcolina. [20] En los no vertebrados, la AChE desempeña un papel similar en los procesos de conducción nerviosa en la unión neuromuscular. Por lo general, se encuentra en las membranas de estos animales y controla las corrientes iónicas en las membranas excitables. [22] [23]

En las plantas, las funciones biológicas de la AChE no están tan claras, y su existencia ha sido reconocida por evidencia indirecta de su actividad. Por ejemplo, un estudio sobre Solanum lycopersicum (tomate) identificó 87 genes SlAChE que contenían el dominio de la lipasa/acilhidrolasa GDSL. El estudio también mostró una regulación positiva y negativa de los genes SlAChE en condiciones de estrés salino. [20]

Se ha descubierto que algunos hongos marinos producen compuestos que inhiben la AChE. Sin embargo, el papel específico y los mecanismos de la AChE en los hongos no están tan bien estudiados como en los mamíferos. [23] La presencia y el papel de la AChE en las bacterias no están bien documentados. [23]

Función biológica

Durante la neurotransmisión , la ACh se libera desde la neurona presináptica hacia la hendidura sináptica y se une a los receptores de ACh en la membrana postsináptica, retransmitiendo la señal desde el nervio. La AChE se concentra en la hendidura sináptica, donde termina la transmisión de la señal hidrolizando la ACh. [6] La colina liberada es absorbida nuevamente por la neurona presináptica y la ACh se sintetiza al combinarse con acetil-CoA a través de la acción de la colina acetiltransferasa . [24] [25]

Un fármaco colinomimético interrumpe este proceso al actuar como un neurotransmisor colinérgico que es inmune a la acción lisante de la acetilcolinesterasa. [ cita requerida ]

Relevancia de la enfermedad

Los fármacos o toxinas que inhiben la AChE provocan la persistencia de altas concentraciones de ACh dentro de las sinapsis, lo que lleva a un aumento de la señalización colinérgica dentro del sistema nervioso central , los ganglios autónomos y las uniones neuromusculares . [26]

Mecanismo de acción de los inhibidores de la AChE

Los inhibidores irreversibles de la AChE pueden provocar parálisis muscular , convulsiones, constricción bronquial y muerte por asfixia . Los organofosforados (OP), ésteres de ácido fosfórico, son una clase de inhibidores irreversibles de la AChE. [27] La ​​escisión de los OP por la AChE deja un grupo fosforilo en el sitio esterático, que se hidroliza lentamente (en el orden de días) y puede unirse covalentemente . Los inhibidores irreversibles de la AChE se han utilizado en insecticidas (p. ej., malatión ) y gases nerviosos para la guerra química (p. ej., sarín y VX ). Los carbamatos , ésteres de ácido N-metil carbámico, son inhibidores de la AChE que se hidrolizan en horas y se han utilizado con fines médicos (p. ej., fisostigmina para el tratamiento del glaucoma ). Los inhibidores reversibles ocupan el sitio esterático durante períodos cortos de tiempo (segundos a minutos) y se utilizan para tratar una variedad de enfermedades del sistema nervioso central. La tetrahidroaminoacridina (THA) y el donepezilo están aprobados por la FDA para mejorar la función cognitiva en la enfermedad de Alzheimer . La rivastigmina también se usa para tratar el Alzheimer y la demencia con cuerpos de Lewy , y el bromuro de piridostigmina se usa para tratar la miastenia gravis . [28] [29] [30] [31] [32] [33]

Un inhibidor endógeno de la AChE en las neuronas es el microARN Mir-132 , que puede limitar la inflamación en el cerebro silenciando la expresión de esta proteína y permitiendo que la ACh actúe con capacidad antiinflamatoria. [34]

También se ha demostrado que el principal ingrediente activo del cannabis, el tetrahidrocannabinol , es un inhibidor competitivo de la acetilcolinesterasa. [35]

Distribución

La AChE se encuentra en muchos tipos de tejido conductor: nervios y músculos, tejidos centrales y periféricos, fibras motoras y sensoriales, y fibras colinérgicas y no colinérgicas. La actividad de la AChE es mayor en las neuronas motoras que en las neuronas sensoriales. [36] [37] [38]

La acetilcolinesterasa también se encuentra en las membranas de los glóbulos rojos , donde diferentes formas constituyen los antígenos del grupo sanguíneo Yt . [39] La acetilcolinesterasa existe en múltiples formas moleculares, que poseen propiedades catalíticas similares, pero difieren en su ensamblaje oligomérico y modo de unión a la superficie celular. [ cita requerida ]

Gen AChE

En los mamíferos, la acetilcolinesterasa está codificada por un único gen AChE, mientras que algunos invertebrados tienen múltiples genes de acetilcolinesterasa. Cabe señalar que los vertebrados superiores también codifican un parálogo BCHE (butirilcolinesterasa) estrechamente relacionado con un 50 % de identidad de aminoácidos con ACHE. [40] La diversidad en los productos transcritos del único gen mamífero surge del empalme alternativo del ARNm y de las asociaciones postraduccionales de subunidades catalíticas y estructurales. Existen tres formas conocidas: T (cola), R (lectura continua) y H (hidrofóbica). [41]

Doloryo

La principal forma de acetilcolinesterasa que se encuentra en el cerebro, los músculos y otros tejidos, conocida como especie hidrófila, forma oligómeros unidos por disulfuro con subunidades estructurales que contienen colágeno o lípidos . En las uniones neuromusculares, la AChE se expresa en forma asimétrica, que se asocia con ColQ o subunidad. En el sistema nervioso central, se asocia con PRiMA , que significa ancla de membrana rica en prolina, para formar una forma simétrica. En cualquier caso, el ancla ColQ o PRiMA sirve para mantener la enzima en la unión intercelular, ColQ para la unión neuromuscular y PRiMA para las sinapsis.

Doloryo

La otra forma, que se empalma de manera alternativa y se expresa principalmente en los tejidos eritroides , difiere en el extremo C y contiene un péptido hidrofóbico escindible con un sitio de anclaje PI . Se asocia con las membranas a través de las fracciones de fosfoinosítido (PI) agregadas postraduccionalmente. [42]

DolorR

El tercer tipo, hasta ahora, sólo se ha encontrado en Torpedo sp. y ratones, aunque se ha planteado la hipótesis de que también se encuentra en otras especies. Se cree que está implicado en la respuesta al estrés y, posiblemente, en la inflamación. [43]

Nomenclatura

Las variaciones de nomenclatura de la ACHE y de las colinesterasas en general se analizan en Colinesterasa § Tipos y nomenclatura .

Inhibidores

En el caso de la acetilcolinesterasa (AChE), los inhibidores reversibles son aquellos que no se unen de forma irreversible a la AChE ni la desactivan. [44] Se están estudiando fármacos que inhiben de forma reversible la acetilcolinesterasa como tratamiento para la enfermedad de Alzheimer y la miastenia gravis , entre otras. Algunos ejemplos son la tacrina y el donepezil . [45]

La exposición a inhibidores de la acetilcolinesterasa es una de las varias explicaciones estudiadas para los síntomas cognitivos crónicos que mostraron los veteranos después de regresar de la Guerra del Golfo . A los soldados se les administró bromuro de piridostigmina (PB) como protección contra las armas de agentes nerviosos. Al estudiar los niveles de acetilcolina mediante microdiálisis y HPLC -ECD, los investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Sur determinaron que el PB, cuando se combina con un elemento de estrés, puede provocar respuestas cognitivas. [46]

Véase también

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Lectura adicional

Enlaces externos