Los tumores del estroma gastrointestinal ( GIST ) son las neoplasias mesenquimales más comunes del tracto gastrointestinal . Los GIST surgen en la célula intersticial del marcapasos del músculo liso de Cajal o células similares. [2] Se definen como tumores cuyo comportamiento está impulsado por mutaciones en el gen KIT (85%), [2] el gen PDGFRA (10%), [2] o la quinasa BRAF (raro). [2] El 95% de los GIST se tiñen positivamente para KIT (CD117). [2] [3] La mayoría (66%) se presentan en el estómago y los GIST gástricos tienen un potencial maligno menor que los tumores que se encuentran en otras partes del tracto gastrointestinal. [3]
GIST se introdujo como término diagnóstico en 1983. [2] : 1060 Hasta finales de los años 1990, muchos tumores no epiteliales del tracto gastrointestinal se llamaban "tumores del estroma gastrointestinal". Los histopatólogos no pudieron distinguir específicamente entre los tipos que ahora se sabe que son molecularmente diferentes. Posteriormente, CD34 , y más tarde CD117, se identificaron como marcadores que podían distinguir los diversos tipos. [ cita requerida ] Además, en ausencia de una terapia específica, la categorización diagnóstica solo tuvo una influencia limitada en el pronóstico y la terapia.
La comprensión de la biología del GIST cambió significativamente con la identificación de la base molecular del GIST, [2] : 1065 particularmente c-KIT. Históricamente, las revisiones de la literatura antes de la definición molecular del GIST, y por un corto tiempo después, afirmaron que el 70-80% de los GIST eran benignos. [4] [5] [6] La identificación de una base molecular para el GIST condujo a la exclusión de muchos tumores que habían sido considerados como GIST anteriormente, y también a la incorporación de un número mucho mayor de tumores que habían sido etiquetados como otros tipos de sarcomas y carcinomas indiferenciados. [2] : 1065 Por ejemplo, algunos diagnósticos previos de leiomiosarcomas de estómago e intestino delgado (tumor maligno del músculo liso ) se reclasificarían como GIST sobre la base de la tinción inmunohistoquímica. Ahora se considera que todos los tumores GIST tienen potencial maligno, y ningún tumor GIST puede clasificarse definitivamente como "benigno". [7] Por lo tanto, todos los GIST son elegibles para la estadificación del cáncer en el AJCC (7.ª edición) / UICC. [8] No obstante, diferentes GIST tienen diferentes evaluaciones de riesgo de su tendencia a recurrir o hacer metástasis, dependiendo de su sitio de origen, tamaño y número de figuras mitóticas.
Debido al cambio de definición, las vías de atención clínica anteriores al año 2000 son en gran medida poco informativas en la era actual. [2]
Los GIST pueden presentarse con dificultad para tragar , sangrado gastrointestinal o metástasis (principalmente en el hígado). La obstrucción intestinal es poco frecuente, debido al patrón de crecimiento externo del tumor. A menudo, hay antecedentes de dolor o malestar abdominal vago, y el tumor ha crecido bastante cuando se realiza el diagnóstico.
Los GIST son tumores del tejido conectivo , es decir, sarcomas ; a diferencia de la mayoría de los tumores gastrointestinales , no son epiteliales . Alrededor del 70% se producen en el estómago , el 20% en el intestino delgado y menos del 10% en el esófago . Los tumores pequeños generalmente no son agresivos, especialmente cuando la tasa de división celular es lenta. Los tumores GIST comúnmente hacen metástasis en el hígado (en el 28% de los casos) y/o en el epiplón mayor , el epiplón menor o el mesenterio (en el 30% de los casos). Las áreas menos comunes de metástasis incluyen los pulmones, el tejido subcutáneo, los ganglios linfáticos o los huesos. [9]
Se cree que los GIST surgen de las células intersticiales de Cajal (ICC), que normalmente forman parte del sistema nervioso autónomo del intestino. [3] Cumplen una función de marcapasos al controlar la motilidad .
La mayoría de los GIST son esporádicos. Menos del 5% se producen como parte de síndromes multitumorales hereditarios familiares o idiopáticos. Estos incluyen, en orden descendente de frecuencia, la neurofibromatosis de Recklinghausen (NF-1), la tríada de Carney (GIST gástrico, condroma pulmonar y paraganglioma extrasuprarrenal ), mutaciones de ganancia de función de la línea germinal en c-KIT / PDGFRA y el síndrome de Carney-Stratakis . [10] El síndrome de Carney-Stratakis es una díada de GIST hereditario y paraganglioma, que es causada por mutaciones de la línea germinal en la vía del gen supresor de tumores mitocondrial que involucra las subunidades SDHD , SDHC y SDHB de la succinato deshidrogenasa (SDH) . [11]
Aproximadamente el 85% de los GIST están asociados con una vía c-KIT anormal . c-KIT es un gen que codifica un receptor transmembrana para un factor de crecimiento denominado factor de células madre ( scf ). La vía c-KIT anormal surge con mayor frecuencia (85%) de la mutación del gen en sí; un subconjunto más pequeño de GIST asociados a c-KIT están asociados con la actividad constitutiva de la vía enzimática KIT , encontrada por inmunotransferencia . [2] : 1062 El producto c-KIT/CD117 se expresa en los ICC y en una gran cantidad de otras células, principalmente células de la médula ósea , mastocitos , melanocitos y varias otras. Sin embargo, en el intestino, es probable que una tinción de masa positiva para CD117 sea un GIST, que surge de las células ICC.
La molécula c-KIT comprende un dominio extracelular largo , un segmento transmembrana y una parte intracelular. Las mutaciones ocurren generalmente en el ADN que codifica la parte intracelular (exón 11), que actúa como una tirosina quinasa para activar otras enzimas . Las mutaciones hacen que la función de c-KIT sea independiente de la activación por scf , lo que conduce a una alta tasa de división celular y posiblemente a una inestabilidad genómica. Es probable que se "requieran" mutaciones adicionales para que una célula con una mutación de c-KIT se convierta en un GIST, pero la mutación de c-KIT es probablemente el primer paso de este proceso.
Se sabe que en los GIST se producen mutaciones en los exones 11, 9 y, en raras ocasiones, 13 y 17 del gen c-KIT . La función de tirosina quinasa de c-KIT es importante en el tratamiento médico de los GIST, como se describe a continuación.
La mayoría de las células GIST con c-KIT de tipo salvaje (es decir, no mutado) tienen, en cambio, una mutación en otro gen, PDGFR-α ( receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas ), que es una tirosina quinasa relacionada. Las mutaciones en c-KIT y PDGFrA son mutuamente excluyentes [4][5] [ enlace muerto ] .
Un menor número de GIST parece no estar asociado con anomalías de c-KIT ni de PDGFR-α. [2] : 1062 Alrededor del 10-15% de los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) tienen secuencias de tipo salvaje en todos los puntos calientes de KIT y del receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRA) (wt-GIST). Estos tumores se definen actualmente por no tener mutaciones en los exones 9, 11, 13 y 17 del gen KIT y los exones 12, 14 y 18 del gen PDGFRA. [12]
Con frecuencia se realiza una tomografía computarizada (ver la sección de radiología ).
La tinción inmunohistoquímica negativa para β-catenina en los núcleos celulares es un hallazgo constante en los leiomiomas uterinos y ayuda a distinguir dichos tumores de los tumores de células fusiformes positivos para β-catenina . [13]
El diagnóstico definitivo se realiza con una biopsia , que puede obtenerse por vía endoscópica , percutánea con guía por TC o ecografía o en el momento de la cirugía. Una muestra de biopsia será examinada bajo el microscopio por un médico patólogo . El patólogo examina la histopatología para identificar las características de los GIST (células fusiformes en el 70-80%, aspecto epiteloide en el 20-30%). Los tumores más pequeños suelen limitarse a la capa muscularis propia de la pared intestinal. Los grandes crecen, principalmente hacia el exterior, desde la pared intestinal hasta el punto en que superan su riego sanguíneo y se necrosan (mueren) en el interior, formando una cavidad que puede llegar a comunicarse con el lumen intestinal.
Cuando se sospecha la presencia de GIST (a diferencia de otras causas de tumores similares), el patólogo puede utilizar inmunohistoquímica ( anticuerpos específicos que tiñen la molécula CD117 [también conocida como c-KIT ]; consulte a continuación). El 95 % de todos los GIST son positivos para CD117 (otros marcadores posibles incluyen CD34 , DOG-1, desmina y vimentina ). Otras células que muestran positividad para CD117 son los mastocitos .
Si la tinción CD117 es negativa y persiste la sospecha de que el tumor es un GIST, se puede utilizar el anticuerpo más reciente DOG-1 (Discovered On GIST-1). También se puede utilizar la secuenciación de KIT y PDGFRA para confirmar el diagnóstico.
El objetivo de las imágenes radiológicas es localizar la lesión, evaluar los signos de invasión y detectar metástasis . Las características de los GIST varían según el tamaño del tumor y el órgano de origen. El diámetro puede variar desde unos pocos milímetros hasta más de 30 cm. Los tumores más grandes suelen causar síntomas en contraste con los que se encuentran incidentalmente, que tienden a ser más pequeños y tienen un mejor pronóstico. [4] [14] Los tumores grandes tienden a mostrar un comportamiento maligno , pero los GIST pequeños también pueden demostrar un comportamiento clínicamente agresivo. [15]
Las radiografías simples no son muy útiles en la evaluación de los GIST. Si se ve una anomalía, será un signo indirecto debido al efecto de la masa tumoral en los órganos adyacentes. En la radiografía abdominal , los GIST de estómago pueden aparecer como una masa radiopaca que altera la forma de la sombra aérea gástrica. Los GIST intestinales pueden desplazar asas intestinales y los tumores más grandes pueden obstruir el intestino y las radiografías mostrarán un patrón obstructivo . Si hay cavitaciones , las radiografías simples mostrarán acumulaciones de aire dentro del tumor. [16] La calcificación es una característica inusual de los GIST, pero si está presente, puede ser visible en las radiografías simples.
Los exámenes fluoroscópicos con bario y la TC se utilizan comúnmente para evaluar al paciente con molestias abdominales. Las imágenes de deglución de bario muestran anormalidades en el 80% de los casos de GIST. [15] Sin embargo, algunos GIST pueden estar ubicados completamente fuera del lumen del intestino y no se apreciarán con una deglución de bario. Incluso en los casos en que la deglución de bario es anormal, se debe realizar una resonancia magnética o una tomografía computarizada, ya que es imposible evaluar las cavidades abdominales y otros órganos abdominales con una deglución de bario solamente. En una tomografía computarizada, se pueden ver anormalidades en el 87% de los pacientes y debe realizarse con contraste oral e intravenoso. [15] Entre los estudios de imágenes, la resonancia magnética tiene el mejor contraste tisular, que ayuda a la identificación de masas dentro del tracto gastrointestinal (masas intramurales). Se necesita material de contraste intravenoso para evaluar la vascularidad de la lesión.
Las modalidades de diagnóstico por imágenes preferidas para la evaluación de los GIST son la TC y la RMN [17] : 20–21 y, en situaciones seleccionadas, la ecografía endoscópica. Las ventajas de la TC incluyen su capacidad para demostrar evidencia de invasión de órganos cercanos, ascitis y metástasis. La capacidad de una RMN para producir imágenes en múltiples planos es útil para determinar el intestino como el órgano de origen (lo que es difícil cuando el tumor es muy grande), lo que facilita el diagnóstico.
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Dado que los GIST surgen de la capa intestinal llamada muscularis propia (que es más profunda que la mucosa y la submucosa desde una perspectiva luminal ), las imágenes de GIST pequeños generalmente sugieren un proceso submucoso o una masa dentro de la pared intestinal. En los estudios de deglución de bario , estos GIST se presentan más comúnmente con bordes lisos que forman ángulos rectos u obtusos con la pared intestinal cercana, como se ve con cualquier otra masa intramural. La superficie de la mucosa generalmente está intacta excepto por áreas de ulceración, que generalmente están presentes en el 50% de los GIST. Las ulceraciones se llenan de bario y causan una apariencia de ojo de buey o lesión en diana. En la TC con contraste , los GIST pequeños se ven como masas intramurales lisas y bien definidas con atenuación homogénea.
A medida que el tumor crece, puede proyectarse fuera del intestino (crecimiento exofítico) y/o dentro del intestino (crecimiento intraluminal), pero lo más común es que crezcan de forma exofítica de modo que la mayor parte del tumor se proyecta hacia la cavidad abdominal. Si el tumor supera su suministro de sangre, puede necrosarse internamente, creando una cavidad central llena de líquido con sangrado y cavitaciones que eventualmente pueden ulcerarse y comunicarse con el lumen del intestino. En ese caso, la deglución de bario puede mostrar una acumulación de aire, niveles hidroaéreos o de medio de contraste oral dentro de estas áreas. [15] [19] También pueden estar presentes ulceraciones de las mucosas. En las imágenes de TC con contraste, los GIST grandes aparecen como masas heterogéneas debido a áreas de células tumorales vivas que rodean el sangrado, la necrosis o los quistes, que se ven radiográficamente como un patrón de realce periférico con un centro de baja atenuación. [14] En los estudios de MRI , el grado de necrosis y sangrado afecta el patrón de intensidad de la señal. Las áreas de sangrado dentro del tumor variarán en su intensidad de señal dependiendo de cuánto tiempo haya pasado desde que se produjo el sangrado. Las porciones sólidas del tumor suelen tener una intensidad de señal baja en las imágenes ponderadas en T1 , una intensidad de señal alta en las imágenes ponderadas en T2 y se realzan después de la administración de gadolinio . Se presentan vacíos de intensidad de señal si hay gas dentro de las áreas de tumor necrótico. [16] [20] [21]
La malignidad se caracteriza por invasión local y metástasis, generalmente al hígado , epiplón y peritoneo . Sin embargo, se han visto casos de metástasis al hueso, pleura , pulmones y retroperitoneo . A diferencia del adenocarcinoma gástrico o el linfoma gástrico/del intestino delgado, la linfadenopatía maligna (ganglios linfáticos inflamados) es poco común (<10%) y, por lo tanto, las imágenes generalmente muestran ausencia de agrandamiento de los ganglios linfáticos. [14] Si no hay metástasis, otras características radiológicas que sugieren malignidad incluyen: tamaño (>5 cm), realce heterogéneo después de la administración de contraste y ulceraciones. [4] [14] [22] Además, el comportamiento abiertamente maligno (a diferencia del potencial maligno de menor grado) se observa con menos frecuencia en los tumores gástricos, con una relación de comportamiento benigno a abiertamente maligno de 3-5:1. [4] Incluso si hay características radiográficas malignas, estos hallazgos también pueden representar otros tumores y el diagnóstico definitivo debe realizarse inmunoquímicamente .
En el caso de los GIST localizados y resecables en adultos, si es anatómica y fisiológicamente factible, la cirugía es el tratamiento primario de elección. [17] : 69 La cirugía puede ser potencialmente curativa, pero se puede considerar la espera vigilante en tumores pequeños en situaciones cuidadosamente seleccionadas. [23] Se puede recomendar un tratamiento adyuvante posquirúrgico. [24] Las metástasis de los ganglios linfáticos son raras y, por lo general, no es necesaria la extirpación rutinaria de los ganglios linfáticos. [25] Se ha demostrado que la cirugía laparoscópica, una cirugía abdominal mínimamente invasiva que utiliza telescopios e instrumentos especializados, es eficaz para la extirpación de estos tumores sin necesidad de grandes incisiones. [26] La resección del tumor con un margen de 1 cm es suficiente y las resecciones más radicales agregan morbilidad sin beneficio. [25] Las cuestiones clínicas de las indicaciones quirúrgicas exactas para el tamaño del tumor son controvertidas. La decisión de la cirugía laparoscópica apropiada se ve afectada por el tamaño del tumor, la ubicación y el patrón de crecimiento. [27]
Históricamente, la radioterapia no ha sido eficaz para los GIST [28] : 1122 y los GIST no responden a la mayoría de los medicamentos de quimioterapia , [28] : 1122 con respuestas en menos del 5%. [2] : 1065 Sin embargo, se han identificado varios medicamentos para el beneficio clínico en los GIST: imatinib , sunitinib , regorafenib , ripretinib y avapritinib .
Imatinib (Glivec/Gleevec), un fármaco administrado por vía oral comercializado inicialmente para la leucemia mieloide crónica basado en la inhibición de bcr-abl , también inhibe tanto las mutaciones de la tirosina quinasa c-KIT como las mutaciones de PDGFRA distintas de D842V, y es útil en el tratamiento de los GIST en varias situaciones. Imatinib se ha utilizado en entornos neoadyuvantes seleccionados. [29] [17] : 23 En el entorno del tratamiento adyuvante , la mayoría de los tumores GIST se curan con cirugía y no necesitan terapia adyuvante. [30] [31] Una excepción a esto es cuando la posición anatómica del tumor significa que la cirugía es técnicamente difícil o compleja. Por ejemplo, el GIST rectal a menudo requiere cirugía radical para lograr una resección completa, que implica resección abdominoperineal y estoma permanente . En estas situaciones, el uso de imatinib neoadyuvante puede reducir significativamente tanto el tamaño del tumor como la actividad mitótica y permitir una cirugía menos radical que preserve el esfínter. [29]
Una proporción sustancial de tumores GIST tienen un alto riesgo de recurrencia según lo estimado por una serie de esquemas de estratificación de riesgo validados, y pueden considerarse para terapia adyuvante. [31] [32] Los criterios de selección que sustentan la decisión para el posible uso de imatinib en estos entornos, incluida una evaluación de riesgo basada en factores patológicos como el tamaño del tumor, la tasa mitótica y la ubicación, se pueden utilizar para predecir el riesgo de recurrencia en pacientes con GIST. Se ha demostrado que los tumores <2 cm con una tasa mitótica de <5/50 HPF tienen un menor riesgo de recurrencia que los tumores más grandes o más agresivos. Después de la resección quirúrgica de GIST, el tratamiento adyuvante con imatinib reduce el riesgo de recurrencia de la enfermedad en grupos de mayor riesgo. [ cita requerida ] En situaciones adyuvantes seleccionadas de mayor riesgo, se recomienda imatinib durante 3 años. [33]
La FDA de los EE. UU. aprobó el imatinib para el tratamiento del GIST metastásico e irresecable el 1 de febrero de 2002. La supervivencia a dos años de los pacientes con enfermedad avanzada ha aumentado al 75-80% después del tratamiento con imatinib. [34]
Si se encuentra resistencia al imatinib, se puede considerar el inhibidor múltiple de la tirosina quinasa sunitinib (comercializado como Sutent). [17] : 26 y 31 [35]
La eficacia de imatinib y sunitinib depende del genotipo. [36] Los tumores GIST negativos a las mutaciones de c-KIT y PDGFRA suelen ser resistentes al tratamiento con imatinib, [11] al igual que los GIST de tipo salvaje asociados a la neurofibromatosis -1. [31] Un subtipo específico de mutación PDGFRA, D842V, también es insensible al imatinib. [31] [37] Recientemente, la FDA ha aprobado avapritinib en GIST con mutación PDGFRA. [38] Ahora también hay datos del mundo real para avapritinib [39]
El regorafenib (Stivarga) fue aprobado por la FDA en 2013 para los GIST avanzados que no se pueden extirpar quirúrgicamente y que ya no responden al imatinib (Gleevec) y al sunitinib (Sutent). [40]
Los GIST se presentan en 10 a 20 casos por cada millón de personas. La incidencia real podría ser mayor, ya que los nuevos métodos de laboratorio son mucho más sensibles para diagnosticar los GIST. [ cita requerida ] La incidencia estimada de GIST en los Estados Unidos es de aproximadamente 5000 casos al año. [2] : 1063 Esto hace que el GIST sea la forma más común de sarcoma , que constituye más de 70 tipos de cáncer.
La mayoría de los GIST se presentan entre los 50 y los 70 años. En la mayor parte del espectro de edad, la incidencia de GIST es similar en hombres y mujeres. [28] : 1122
Los GIST en adultos son poco frecuentes antes de los 40 años. Se considera que los GIST pediátricos son biológicamente distintos. [41] A diferencia de los GIST a otras edades, los GIST pediátricos son más comunes en niñas y mujeres jóvenes. Parecen carecer de mutaciones oncogénicas activadoras de la tirosina quinasa tanto en KIT como en PDGFRA. [42] Los GIST pediátricos se tratan de forma diferente a los GIST en adultos. Aunque la definición generalmente aceptada de GIST pediátrico es un tumor que se diagnostica a la edad de 18 años o menos, [41] los GIST de "tipo pediátrico" se pueden ver en adultos, lo que afecta la evaluación del riesgo, el papel de la resección de los ganglios linfáticos y la elección de la terapia. [43]