stringtranslate.com

fenelzina

La fenelzina , vendida bajo la marca Nardil , entre otras, es un inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO) no selectivo e irreversible de la clase de la hidracina que se utiliza principalmente como antidepresivo y ansiolítico . [3] Junto con la tranilcipromina y la isocarboxazida , la fenelzina es uno de los pocos IMAO no selectivos e irreversibles que todavía tienen un uso clínico generalizado. [4]

La síntesis de fenelzina fue descrita por primera vez por Emil Votoček y Otakar Leminger en 1932. [5] [6]

Usos médicos

La fenelzina se utiliza principalmente en el tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM). Los pacientes con sintomatología depresiva caracterizada como "atípica", "no endógena" y/o "neurótica" responden particularmente bien a la fenelzina. [7] El medicamento también es útil en pacientes que no responden favorablemente a los tratamientos de primera y segunda línea para la depresión, o que son " resistentes al tratamiento ". [8] Además de ser un tratamiento reconocido para el trastorno depresivo mayor, la fenelzina es eficaz en el tratamiento de la distimia , [9] depresión bipolar (TB), [10] trastorno de pánico (TP), [11] trastorno de ansiedad social , [12] bulimia , [13] trastorno de estrés postraumático (TEPT), [14] y trastorno obsesivo-compulsivo (TOC). [15] [16]

Farmacología

Farmacodinamia

La fenelzina es un inhibidor no selectivo e irreversible de la enzima monoaminooxidasa (MAO). Inhibe ambas isoformas respectivas de MAO, MAO-A y MAO-B , y lo hace casi por igual, con una ligera preferencia por la primera. Al inhibir la MAO, la fenelzina previene la descomposición de los neurotransmisores monoaminas serotonina , melatonina , norepinefrina , epinefrina y dopamina , así como los neuromoduladores de trazas de aminas como fenetilamina , tiramina , octopamina y triptamina . Esto conduce a un aumento de las concentraciones extracelulares de estos neuroquímicos y, por tanto, a una alteración de la neuroquímica y la neurotransmisión . Se cree que esta acción es el principal mediador de los beneficios terapéuticos de la fenelzina . [17]

La fenelzina y sus metabolitos también inhiben al menos otras dos enzimas en menor medida, de las cuales son la alanina transaminasa (ALA-T), [18] y la transaminasa del ácido γ-aminobutírico (GABA-T), [19] la última de las cuales es no es causado por la fenelzina en sí, sino por un metabolito de la fenelzina, feniletilidenhidrazina (PEH). Al inhibir ALA-T y GABA-T, la fenelzina provoca un aumento de los niveles de alanina y GABA en el cerebro y el cuerpo. [20] GABA es el principal neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central de los mamíferos y es muy importante para la supresión normal de la ansiedad, el estrés y la depresión. La acción de la fenelzina al aumentar las concentraciones de GABA puede contribuir significativamente a sus propiedades antidepresivas y, especialmente, ansiolíticas/antipánico, estas últimas se han considerado superiores a las de otros antidepresivos. En cuanto a la inhibición de ALA-T, aunque actualmente no se conocen bien las consecuencias de desactivar esta enzima, hay algunas pruebas que sugieren que es esta acción de las hidracinas (incluida la fenelzina) la que puede ser responsable de la incidencia ocasional de hepatitis y enfermedades hepáticas. falla . [21]

También se ha demostrado que la fenelzina se metaboliza a fenetilamina (PEA). [22] La PEA actúa como un agente liberador de norepinefrina y dopamina, que ocurre de manera similar a la anfetamina al ser absorbida por las vesículas, desplazando y provocando la liberación de esas monoaminas e invirtiendo el flujo de monoaminas a través de sus respectivos transportadores a través del agonismo TAAR1 ( aunque con una farmacocinética notablemente más corta). [23] Además, la fenetilamina es un sustrato de la MAO-B, que inhibe el metabolismo de la PEA.

Como muchos otros antidepresivos, la fenelzina suele requerir varias semanas de tratamiento para lograr efectos terapéuticos completos. El motivo de este retraso no se comprende del todo. Aún así, se cree que se debe a muchos factores, incluido el logro de niveles de inhibición de la MAO en estado estacionario y las adaptaciones resultantes en los niveles medios de neurotransmisores, la posibilidad de una desensibilización necesaria de los autorreceptores que generalmente inhiben la liberación de neurotransmisores como la serotonina y la dopamina, y también la regulación positiva de enzimas como la serotonina N-acetiltransferasa . Normalmente, una respuesta terapéutica a los IMAO se asocia con una inhibición de al menos el 80-85% de la actividad de la monoaminooxidasa. [24]

Farmacocinética

Fenelzina comprimidos de 15 mg.

La fenelzina se administra por vía oral en forma de sulfato de fenelzina [4] y se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal . [25] El tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima es de 43 minutos y la vida media es de 11,6 horas. [26] A diferencia de la mayoría de las otras drogas, la fenelzina desactiva irreversiblemente la MAO. Como resultado, no es necesario que esté presente en la sangre en todo momento para que sus efectos se mantengan. Debido a esto, una vez que se suspende el tratamiento con fenelzina, sus efectos generalmente no desaparecen hasta que el cuerpo repone sus reservas de enzimas, un proceso que puede demorar hasta 2 a 3 semanas. [4]

La fenelzina se metaboliza principalmente en el hígado y sus metabolitos se excretan en la orina. La oxidación es la rutina principal del metabolismo y los principales metabolitos son el ácido fenilacético y el ácido parahidroxifenilacético, que se recuperan como aproximadamente el 73% de la dosis excretada de fenelzina en la orina durante 96 horas después de dosis únicas. La acetilación a N 2 -acetilfenelzina es una vía menor. [27] [28] La fenelzina también puede interactuar con las enzimas del citocromo P450, inactivando estas enzimas mediante la formación de un aducto hemo. [29] Otros dos metabolitos menores de la fenelzina, como se mencionó anteriormente, incluyen la feniletilidenhidrazina y la fenetilamina. [30]

Efectos adversos

Los efectos secundarios comunes de la fenelzina pueden incluir mareos , visión borrosa , boca seca , dolor de cabeza , letargo , sedación , somnolencia , insomnio , anorexia , aumento o pérdida de peso , neuropatía periférica de fibras pequeñas , náuseas y vómitos , diarrea , estreñimiento , retención urinaria , midriasis . temblores musculares , hipertermia , sudoración , hipertensión o hipotensión , hipotensión ortostática , parestesia , hepatitis y disfunción sexual (que consiste en pérdida de la libido y anorgasmia ). Los efectos secundarios raros que generalmente sólo se observan en personas susceptibles pueden incluir hipomanía o manía , psicosis e insuficiencia hepática aguda , la última de las cuales generalmente sólo se observa en personas con daño hepático preexistente , edad avanzada , efectos a largo plazo del consumo de alcohol o infección viral . [31]

Interacciones

Los IMAO tienen ciertas restricciones dietéticas e interacciones medicamentosas. La crisis hipertensiva puede deberse al consumo excesivo de alimentos que contienen tiramina , aunque es poco común. [32] [33] El síndrome serotoninérgico puede resultar de una interacción con ciertos medicamentos que aumentan la actividad de la serotonina, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina , los agentes liberadores de serotonina y los agonistas de la serotonina . [34] [35]

La fenelzina también se ha relacionado con la deficiencia de vitamina B6 . [36] Se ha demostrado que las transaminasas como la GABA-transaminasa dependen de la vitamina B 6 [37] y pueden estar involucradas en un proceso potencialmente relacionado, ya que el metabolito de fenelzina feniletilidenhidracina (PEH) es un inhibidor de la GABA transaminasa. Tanto la fenelzina como la vitamina B 6 se vuelven inactivas al ocurrir estas reacciones. Se recomienda la forma de piridoxina de B 6 como suplemento, ya que se ha demostrado que esta forma reduce la toxicidad de la hidrazina de la fenelzina y, por el contrario, se ha demostrado que la forma de piridoxal aumenta la toxicidad de las hidrazinas. [38]

Investigación

La fenelzina se mostró prometedora en un ensayo clínico de fase II realizado en marzo de 2020 para el tratamiento del cáncer de próstata . [39] También se ha demostrado que la fenelzina tiene efectos neuroprotectores en modelos animales. [40] [41] [42]

Referencias

  1. ^ "Uso de fenelzina (Nardil) durante el embarazo". Drogas.com . 3 de marzo de 2020 . Consultado el 11 de julio de 2020 .
  2. ^ Anvisa (31 de marzo de 2023). "RDC Nº 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial" [Resolución del Consejo Colegiado N° 784 - Listas de Sustancias Estupefacientes, Psicotrópicas, Precursoras y Otras Sustancias Bajo Control Especial] (en portugués brasileño). Diário Oficial da União (publicado el 4 de abril de 2023). Archivado desde el original el 3 de agosto de 2023 . Consultado el 16 de agosto de 2023 .
  3. ^ "Fenelzina". Información sobre medicamentos de MedlinePlus . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . Consultado el 27 de octubre de 2023 .
  4. ^ abc Sidhu G, Marwaha R (2023). "Fenelzina". EstadísticasPerlas . Isla del Tesoro (FL): Publicación StatPearls. PMID  32119395 . Consultado el 23 de noviembre de 2023 .
  5. ^ Budavari S, O'Neil, Smith A, Heckelman PE, Kinneary JF (1996). "Fenelzina". El índice Merck (12ª ed.). Estación Whitehouse: Merck & Co. 7181.
  6. ^ Votoček E , Leminger O (1932). "Sur la β-fenoetilhidrazina" [Sobre la [preparación y propiedades de] la β-fenoetilhidrazina]. Colección de comunicaciones químicas checoslovacas (en francés). 4 : 271–281. doi :10.1135/cccc19320271.
  7. ^ División Parke-Davis de Pfizer Inc. (2007). "Nardil(R) (tabletas de sulfato de fenelzina, USP), información de etiquetado" (PDF) . Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. Archivado (PDF) desde el original el 27 de noviembre de 2009 . Consultado el 14 de diciembre de 2009 .
  8. ^ Fiedorowicz JG, Swartz KL (julio de 2004). "El papel de los inhibidores de la monoaminooxidasa en la práctica psiquiátrica actual". Revista de práctica psiquiátrica . 10 (4): 239–248. doi :10.1097/00131746-200407000-00005. PMC 2075358 . PMID  15552546. 
  9. ^ Vallejo J, Gasto C, Catalán R, Salamero M (noviembre de 1987). "Estudio doble ciego de imipramina versus fenelzina en melancolías y trastornos distímicos". La revista británica de psiquiatría . 151 (5): 639–642. doi :10.1192/bjp.151.5.639. PMID  3446308. S2CID  145651628.
  10. ^ Quitkin FM, McGrath P, Liebowitz MR, Stewart J, Howard A (marzo de 1981). "Inhibidores de la monoaminooxidasa en depresivos endógenos bipolares". Revista de Psicofarmacología Clínica . 1 (2): 70–74. doi :10.1097/00004714-198103000-00005. PMID  7028797. S2CID  32909169.
  11. ^ Buigues J, Vallejo J (febrero de 1987). "Respuesta terapéutica a fenelzina en pacientes con trastorno de pánico y agorafobia con ataques de pánico". La Revista de Psiquiatría Clínica . 48 (2): 55–59. PMID  3542985.
  12. ^ Blanco C, Schneier FR, Schmidt A, Blanco-Jerez CR, Marshall RD, Sánchez-Lacay A, et al. (2003). "Tratamiento farmacológico del trastorno de ansiedad social: un metanálisis". Depresion y ansiedad . 18 (1): 29–40. doi :10.1002/da.10096. PMID  12900950. S2CID  12296484.
  13. ^ Walsh BT, Gladis M, Roose SP, Stewart JW, Stetner F, Glassman AH (mayo de 1988). "Fenelzina versus placebo en 50 pacientes con bulimia". Archivos de Psiquiatría General . 45 (5): 471–475. doi :10.1001/archpsyc.1988.01800290091011. PMID  3282482.
  14. ^ Frank JB, Kosten TR, Giller EL, Dan E (octubre de 1988). "Un ensayo clínico aleatorizado de fenelzina e imipramina para el trastorno de estrés postraumático". La Revista Estadounidense de Psiquiatría . 145 (10): 1289-1291. doi :10.1176/ajp.145.10.1289. PMID  3048121.
  15. ^ Vallejo J, Olivares J, Marcos T, Bulbena A, Menchón JM (noviembre de 1992). "Clomipramina versus fenelzina en el trastorno obsesivo-compulsivo. Un ensayo clínico controlado". La revista británica de psiquiatría . 161 (5): 665–670. doi :10.1192/bjp.161.5.665. PMID  1422616. S2CID  36232956.
  16. ^ Grant JE, Baldwin DS, Chamberlain SR (julio de 2021). "¿Es hora de reconsiderar los inhibidores de la monoaminooxidasa para el trastorno obsesivo compulsivo?: una serie de casos que utilizan fenelzina". Revista de Psicofarmacología Clínica . 41 (4): 461–464. doi :10.1097/JCP.0000000000001418. PMID  34108430. S2CID  235395484.
  17. ^ Baker GB, Coutts RT, McKenna KF, Sherry-McKenna RL (noviembre de 1992). "Conocimientos sobre los mecanismos de acción de los inhibidores de la MAO fenelzina y tranilcipromina: una revisión". Revista de Psiquiatría y Neurociencia . 17 (5): 206–214. PMC 1188458 . PMID  1362653. 
  18. ^ Tanay VA, Parent MB, Wong JT, Paslawski T, Martin IL, Baker GB (agosto de 2001). "Efectos del fármaco antidepresivo/antipánico fenelzina sobre la alanina y la alanina transaminasa en el cerebro de rata". Neurobiología Celular y Molecular . 21 (4): 325–339. doi :10.1023/A:1012697904299. PMID  11775064. S2CID  20655821.
  19. ^ McKenna KF, McManus DJ, Baker GB, Coutts RT (1994). "Administración crónica del antidepresivo fenelzina y su análogo N-acetilo: efectos sobre la función GABAérgica". En Tipton KF, Youdim MB, Barwell CJ, Callingham BA, Lyles GA (eds.). Amina oxidasas: función y disfunción . Revista de transmisión neuronal. Suplemento. vol. 41. págs. 115-122. doi :10.1007/978-3-7091-9324-2_15. ISBN 978-3-211-82521-1. PMID  7931216.
  20. ^ Paslawski TM (1998). El fármaco antipánico fenelzina y sus efectos sobre el GABA y los aminoácidos relacionados (tesis doctoral). Universidad de Alberta. ISBN 978-0-612-29091-4. OCLC  46576166.
  21. ^ Gómez-Gil E, Salmerón JM, Mas A (abril de 1996). "Insuficiencia hepática fulminante inducida por fenelzina". Anales de Medicina Interna . 124 (7): 692–693. doi :10.7326/0003-4819-124-7-199604010-00014. PMID  8607601.
  22. ^ Dyck LE, Durden DA, Boulton AA (junio de 1985). "Formación de beta-feniletilamina a partir del antidepresivo beta-feniletilhidrazina". Farmacología Bioquímica . 34 (11): 1925-1929. doi :10.1016/0006-2952(85)90310-7. PMID  4004908.
  23. ^ Heal DJ, Smith SL, Gosden J, Nutt DJ (junio de 2013). "Anfetamina, pasado y presente: una perspectiva farmacológica y clínica". Revista de Psicofarmacología . 27 (6): 479–496. doi :10.1177/0269881113482532. PMC 3666194 . PMID  23539642. 
  24. ^ Balsa D, Davidson J, Wasik J, Mattox A (1981). "Relación entre la respuesta a la fenelzina y la inhibición de la MAO en un ensayo clínico de fenelzina, amitriptilina y placebo". Neuropsicobiología . 7 (3): 122-126. doi :10.1159/000117841. PMID  7231652.
  25. ^ "Fenelzina". go.drugbank.com . Consultado el 23 de noviembre de 2023 .
  26. ^ "Phenelzina: prospecto". Drogas.com . Consultado el 23 de noviembre de 2023 .
  27. ^ "NARDIL- tableta de sulfato de fenelzina, recubierta con película" (PDF) . Medicina diaria . Archivado (PDF) desde el original el 20 de mayo de 2024 . Consultado el 20 de mayo de 2024 .
  28. ^ Kallem RR, Jillela B, Ravula AR, Samala R, Andy A, Ramesh M, et al. (junio de 2016). "Método LC-MS/MS-ESI de alta sensibilidad para la determinación de fenelzina en plasma humano y su aplicación a un estudio farmacocinético en humanos". Revista de cromatografía. B, Tecnologías Analíticas en las Ciencias Biomédicas y de la Vida . 1022 : 126-132. doi :10.1016/j.jchromb.2016.04.006. PMID  27085800.
  29. ^ Polasek TM, Elliot DJ, Somogyi AA, Gillam EM, Lewis BC, Miners JO (mayo de 2006). "Una evaluación de la inactivación basada en mecanismos potenciales de los citocromos P450 que metabolizan fármacos humanos mediante inhibidores de la monoaminooxidasa, incluida la isoniazida". Revista británica de farmacología clínica . 61 (5): 570–584. doi :10.1111/j.1365-2125.2006.02627.x. PMC 1885050 . PMID  16669850. 
  30. ^ Matveychuk D, MacKenzie EM, Kumpula D, Song MS, Holt A, Kar S, et al. (enero de 2022). "Descripción general de los efectos neuroprotectores del antidepresivo inhibidor de la MAO fenelzina". Neurobiología Celular y Molecular . 42 (1): 225–242. doi :10.1007/s10571-021-01078-3. PMC 8732914 . PMID  33839994. 
  31. ^ Gómez-Gil E, Salmerón JM, Mas A (abril de 1996). "Insuficiencia hepática fulminante inducida por fenelzina". Anales de Medicina Interna . 124 (7): 692–693. doi :10.7326/0003-4819-124-7-199604010-00014. PMID  8607601. S2CID  43020372.
  32. ^ Gillman PK (enero de 2019). "El riesgo de daño por hipertensión aguda inducida por tiramina: ¿qué importancia tiene?". Comentarios PsicoTropicales . 5 : 1–10. doi :10.13140/RG.2.2.11909.40165. Archivado desde el original el 8 de enero de 2022 . Consultado el 8 de enero de 2022 .[ fuente autoeditada? ]
  33. ^ Grady MM, Stahl SM (marzo de 2012). "Guía práctica para la prescripción de IMAO: desmentir mitos y eliminar barreras". Espectros del SNC . 17 (1): 2–10. doi :10.1017/S109285291200003X. PMID  22790112. S2CID  206312008.
  34. ^ Scotton WJ, Hill LJ, Williams AC, Barnes NM (2019). "Síndrome serotoninérgico: fisiopatología, características clínicas, tratamiento y posibles direcciones futuras". Revista internacional de investigación sobre triptófano . 12 : 1178646919873925. doi : 10.1177/1178646919873925. PMC 6734608 . PMID  31523132. 
  35. ^ Volpi-Abadie J, Kaye AM, Kaye AD (2013). "Síndrome serotoninérgico". Diario Ochsner . 13 (4): 533–540. PMC 3865832 . PMID  24358002. 
  36. ^ Malcolm DE, Yu PH, Bowen RC, O'Donovan C, Hawkes J, Hussein M (noviembre de 1994). "La fenelzina reduce la vitamina B6 plasmática". Revista de Psiquiatría y Neurociencia . 19 (5): 332–334. PMC 1188621 . PMID  7803366. 
  37. ^ AP : 1OHW ​; Storici P, De Biase D, Bossa F, Bruno S, Mozzarelli A, Peneff C, et al. (Enero de 2004). "Estructuras de la aminotransferasa del ácido gamma-aminobutírico (GABA), un piridoxal 5'-fosfato y una enzima que contiene grupos [2Fe-2S], formando complejos con gamma-etinil-GABA y con el fármaco antiepiléptico vigabatrina". La Revista de Química Biológica . 279 (1): 363–373. doi : 10.1074/jbc.M305884200 . PMID  14534310.
  38. ^ Dubnick B, Leeson GA, Scott CC (julio de 1960). "Efecto de las formas de vitamina B6 sobre la toxicidad aguda de las hidracinas". Toxicología y Farmacología Aplicada . 2 (4): 403–409. doi :10.1016/0041-008X(60)90007-7. PMID  13818307.
  39. ^ Piedra L (abril de 2020). "Inhibidor de la MAOA fenelzina eficaz en el cáncer de próstata recurrente". Reseñas de la naturaleza. Urología . 17 (4): 192. doi : 10.1038/s41585-020-0307-y . PMID  32203303. S2CID  212681980.
    • Resumen de Lay en: McDonald R (25 de marzo de 2020). "El antidepresivo parece seguro y eficaz en hombres con cáncer de próstata bioquímico recurrente". Curetoday.com .
  40. ^ Baker G, Matveychuk D, MacKenzie EM, Holt A, Wang Y, Kar S (mayo de 2019). "Atenuación de los efectos del estrés oxidativo por el antidepresivo inhibidor de la MAO y el eliminador de carbonilo fenelzina". Interacciones químico-biológicas . 304 : 139-147. Código Bib : 2019CBI...304..139B. doi : 10.1016/j.cbi.2019.03.003 . PMID  30857888. S2CID  75140657.
  41. ^ Matveychuk D, MacKenzie EM, Kumpula D, Song MS, Holt A, Kar S, et al. (enero de 2022). "Descripción general de los efectos neuroprotectores del antidepresivo inhibidor de la MAO fenelzina". Neurobiología Celular y Molecular . 42 (1): 225–242. doi : 10.1007/s10571-021-01078-3 . PMC 8732914 . PMID  33839994. S2CID  233211407. 
  42. ^ Cebak JE, Singh IN, Hill RL, Wang JA, Hall ED (abril de 2017). "La fenelzina protege la función mitocondrial cerebral in vitro e in vivo después de una lesión cerebral traumática al eliminar los carbonilos reactivos 4-hidroxinonenal y acroleína, lo que conduce a una neuroprotección histológica cortical". Revista de Neurotrauma . 34 (7): 1302-1317. doi :10.1089/neu.2016.4624. PMC 5385448 . PMID  27750484.