El sarcoma fibromixoide de bajo grado ( LGFMS ) es un tipo poco común de sarcoma de bajo grado descrito por primera vez por HL Evans en 1987. [1] Los LGFMS son tumores de tejidos blandos de los tejidos conectivos derivados del mesénquima ; al examen microscópico, se descubre que están compuestos por células fusiformes que se asemejan a los fibroblastos . [2] Estas células fibroblásticas, con forma de huso, son células neoplásicas que en la mayoría de los casos de LGFMS expresan genes de fusión , es decir, genes compuestos por partes de dos genes diferentes que se forman como resultado de mutaciones . [2] La Organización Mundial de la Salud (2020) clasificó el LGFMS como un tipo específico de tumor en la categoría de tumores fibroblásticos y miofibroblásticos malignos . [3]
Los tumores LGFMS ocurren en personas de casi cualquier edad, pero hasta el 20% tienen menos de 18 años. Los tumores suelen afectar las extremidades proximales, pero pueden aparecer prácticamente en cualquier parte del cuerpo. [4] La progresión de estos tumores comúnmente toma un curso lento y prolongado que involucra muchos años o décadas. Sin embargo, durante este tiempo, los tumores a menudo recurren en el sitio de su extirpación quirúrgica y/o metastatizan generalmente en el pulmón o en los tejidos pleurales que rodean los pulmones. [5] Estas metástasis pueden desarrollarse décadas después de la presentación y el diagnóstico inicial del tumor. [6]
El LGFMS puede ser difícil de distinguir de otros tumores mesenquimales, [7] particularmente del fibrosarcoma epitelioide esclerosante (SEF). [8] Los tumores LGFMS se presentan con muchas características clínicas y patológicas que son similares a las de SEF. De hecho, los estudios actuales sugieren que LGFMS puede ser una forma temprana de SEF. Por ejemplo, un tumor puede presentar características típicas de LGFMS pero con el tiempo progresar a características típicas de fibrosarcomas epitelioides esclerosantes. Esta progresión puede ser particularmente evidente en tumores "LGFMS" recurrentes o metastásicos. [8] [9] Dado que la Organización Mundial de la Salud ha clasificado el LGFMS como uno de los tumores fibroblásticos y miofibroblásticos malignos que es claramente diferente al SEF, [3] el SEF y el LGFMS se consideran aquí como formas tumorales separadas.
Las personas inicialmente diagnosticadas con LGFMS se caracterizaron como adultos jóvenes (edad media: 33 años) o niños >5 años (13 % a 19 % de todos los casos), [10] aunque un estudio más reciente informó que las personas diagnosticadas por primera vez con LGFMS La edad de la enfermedad osciló entre 6 y 67 años (edad media: 45,6 años). [8] LGFMS generalmente se presenta como una masa indolora ubicada en los tejidos subcutáneos o subfaciales (es decir, debajo de la piel) de las extremidades superiores o inferiores, el tronco , [4] o, con menos frecuencia, las áreas de la cabeza y el cuello o dentro del tracto gastrointestinal. , corazón, riñón, cerebro, [11] retroperitoneo , mediastino o cavidad abdominal. [4] Los tumores que se producen en los tejidos subcutáneos y subfaciales suelen tener un tamaño de 3 a 11 cm (diámetro mayor) [8] pero en sitios donde el tumor puede pasar desapercibido durante períodos prolongados, como las nalgas, [8] el mediastino, [12] o cavidad abdominal [13] se ha informado que miden hasta 25, 23,5 y 50 cm, respectivamente. Las imágenes por resonancia magnética y la tomografía computarizada a menudo dan resultados que sugieren que un tumor es un LGFMS. [4] [14]
Los tumores LGMFS suelen contener uno o varios nódulos incrustados en una superficie de corte en espiral de color blanco grisáceo. Parecen infiltrarse en estructuras/tejidos adyacentes en una minoría de casos. Las vistas histopatológicas microscópicas del tejido tumoral teñido con hematoxilina y eosina muestran células fibroblásticas fusiformes, delgadas, uniformes, de aspecto suave y agrupadas en verticilos con núcleos alargados y cónicos . Las células tienen escaso citoplasma y no parecen proliferar rápidamente como lo define su baja tasa de mitosis . Las células fusiformes suelen aparecer en un fondo fibroso y mixoide que se alterna (es decir, más azul o violeta en comparación con el tejido conectivo normal debido a la absorción excesiva de la tinción con hematoxilina ). Sin embargo, los tejidos pueden contener sitios dominados por células epitelioides y otros elementos que se parecen, [2] o son indistinguibles de, [5] fibrosarcoma epiteliide esclerosante. Este patrón híbrido se observa con mayor frecuencia en tumores LGGMS recurrentes y metastásicos, puede progresar hasta dominar los tejidos y, por lo tanto, puede justificar el cambio del diagnóstico de LGFMD a fibrosarcoma epitelioide esclerosante. [2] Si bien no son definitivos, los tumores LGMFS en los que predominan células que tienen una morfología de células redondas indiferenciadas o inmaduras pueden ser más agresivos que los tumores con la morfología celular típica. [2]
Los análisis inmunohistoquímicos de tumores LGFMS muestran células que expresan: proteínas MUC1 (también denominadas EMA), CD99 y/o bcl-2 en algunos casos; Proteínas CD34 y SMA en casos raros; y proteínas S100 , desmina , caldesmon , citoqueratina y CD117 prácticamente en ningún caso. [10] Sin embargo, la proteína MUC4 se expresa en las células tumorales de casi todos los casos de LGFMS [10] y, por lo tanto, se utiliza comúnmente como marcador sensible y específico para LGFMS. [4] [5] [10] (Dado que se ha informado que un pequeño subconjunto de tumores LGFMS está formado por células que son negativas para MUC4, el diagnóstico de LGFMS no debe depender absolutamente de la búsqueda de células tumorales positivas para MUC4. [8] )
Las células neoplásicas de los tumores LGFMS expresan uno de varios genes de fusión. Los genes de fusión son genes anormales que consisten en partes de dos genes diferentes que se fusionan como resultado de mutaciones genéticas a gran escala , como translocaciones cromosómicas , deleciones intersticiales o inversiones . Los genes de fusión en LGFMS fusionan parte del gen FUS o EWSR2 (que es uno de los genes de la familia de proteínas FET ) con parte de un CREB3L2 (es decir, el gen 2 de la proteína de unión al elemento sensible a AMPc [15] ) o CREB3L1 (es decir, gen 2 que responde a CAMP) . elemento de unión a proteína 3 como 1 gen). Un gen de fusión FUS-CREB3L2 se expresa en la mayoría de los casos de LGMFS, mientras que un gen de fusión FUS-CREB3L1, [16] EWSR1-CREB3L2 o EWSR2-CREBL1 [2] se expresa en una minoría de casos de LGMFS. Los genes de fusión que contienen parte de un gen de la familia de genes AFET se producen en una amplia gama de tumores y se cree que contribuyen al desarrollo de al menos algunos de estos tumores. [17] [18] Si bien se desconoce el papel de los genes de fusión citados en el desarrollo de LGFMS, la presencia de uno de estos genes de fusión es útil para diagnosticar la enfermedad. [10] [13]
El diagnóstico de LGFMS se basa principalmente en la histología de sus tumores, que consisten en células fibroblásticas fusiformes en el fondo apropiado que expresan la proteína MUC4 y un gen de fusión FUS-CREB3L2 , FUS-CREB3L1 , EWSR1-CREB3L2 o EWSR2-CREBL1 en la mayoría de los casos. casos. [8] Los hallazgos de la resonancia magnética y la tomografía computarizada también pueden ayudar en el diagnóstico. [4] Estos hallazgos pueden diferenciar el LGFMS de diversas neoplasias mixoides y de células fusiformes, incluidos tumores benignos de tejidos blandos, tumores malignos de tejidos blandos (p. ej., fibromatosis desmoide ) y sarcomas (p. ej., tumor maligno de la vaina del nervio periférico , mixofibrosarcoma de bajo grado , mixoide) . dermatofibrosarcoma protuberans o, en casos raros, condrosarcoma mixoide extraesquelético , sarcomas sinoviales que tienen un fondo mixoide prominente o liposarcoma mixoide [8] Sin embargo, los tumores de fibrosarcoma epiteliide esclerosante pueden contener áreas que son histopatológicamente indistinguibles del LGFMS [2] y contienen células neoplásicas . que expresan la proteína MUC4 en la mayoría de los casos, [19] y un gen de fusión EWSR1-CREB3L1 en >20% de los casos, un gen de fusión FUS-CREB3L2 en ~10% de los casos, o un gen de fusión EWSR1-CREB3L2 en casos raros . 20] Según las tasas relativas de expresión en los dos tipos de tumores, la presencia de células tumorales neoplásicas que: 1) expresan la proteína marcadora MUC4 y un gen de fusión FUS-CREB3L2 o un gen FUS reordenado de otro modo sugiere fuertemente que el tumor es un SEF; [21] 2) expresan el gen de fusión EWSR1-CREB3L1 sugieren que el tumor es un SEF [20] pero en cualquier caso es poco probable que sea un sarcoma fibromixoide de bajo grado. [21] 3) expresan un gen de fusión FUS-CREB3L2 y es más probable que sea un sarcoma fibromixoide de bajo grado que un SEF (es decir, el gen de fusión FUS-CREB3L2 está presente en >90 % de los sarcomas fibromixoides de bajo grado, pero solo en ~20 % de los sarcomas fibromixoides de bajo grado). % de células tumorales SEF}; [22] o 4) expresan un gen de fusión EWSR1-CREB3L1 o EWSR1-CREB3L2 es probable que sea un tumor SEF. [19]
El tratamiento generalmente recomendado para LGFMS es la escisión quirúrgica amplia y agresiva del tumor [8], incluidos incluso aquellos ubicados en sitios de difícil acceso, como el mediastino. [12] La extirpación completa de todo el tejido tumoral es fundamental para reducir las tasas de recurrencias y metástasis. [6] A largo plazo, los tumores LGFMS resecados quirúrgicamente han tendido a recurrir en el sitio de la resección hasta en un 75% de los casos. [11] Estas recurrencias pueden desarrollarse hasta 15 años (mediana: 3,5 años) después del diagnóstico inicial de la enfermedad. [6] Después de la resección quirúrgica inicial, se ha informado que se desarrollan metástasis en hasta el 50% de los individuos. [11] Estas metástasis se han diagnosticado hasta 45 años (mediana: 5 años) después del diagnóstico inicial de LGFMS. Se encontraron principalmente en los pulmones, la pleura y la pared torácica, ocasionalmente en el pericardio (es decir, el saco que contiene el corazón) y raramente en un hueso, el hígado o el corazón. [6] Las recurrencias de los tumores en el sitio de su resección, así como muchas de sus metástasis, se han tratado mediante resecciones quirúrgicas; este tratamiento puede repetirse varias veces en personas que desarrollan recurrencias locales repetidas y/o metástasis. La radioterapia combinada con resección quirúrgica parcial o radioterapia sola se ha utilizado en casos en los que el tumor primario, recurrente o metastásico no se puede extirpar de forma segura o total. [7] [10] [6] Sin embargo, las experiencias con radioterapia y quimioterapia para tratar la LGFMS son limitadas y este tumor no parece muy sensible a ninguna de las modalidades de tratamiento. [5] En un estudio a largo plazo de 33 personas tratadas con LGFMS, 14 murieron a causa de sus tumores entre 3 y 42 años (mediana: 15 años) después de su diagnóstico inicial y 19 estaban vivos después de 5½ a 70 años (mediana: 13 años). ] de su diagnóstico, 6 personas tenían tumores persistentes y 13 estaban libres de tumores [6] .