El fibrosarcoma epiteliide esclerosante (FES) es un tumor maligno muy raro de tejidos blandos que, en el examen microscópico, consiste en pequeñas células epitelioides neoplásicas redondas u ovoides similares a fibroblastos, es decir, células que tienen características que se asemejan tanto a las células epitelioides como a los fibroblastos . [1] En 2020, la Organización Mundial de la Salud clasificó al SEF como un tipo de tumor distinto en la categoría de tumores fibroblásticos y miofibroblásticos malignos . [2] Sin embargo, los estudios actuales han informado que el sarcoma fibromixoide de bajo grado (LGFMS) tiene muchas características clínica y patológicamente importantes características del SEF; Estos estudios sugieren que LGSFMS puede ser una forma temprana de un SEF y, con el tiempo, progresar hasta convertirse en un SEF. [3] [4] [5] [6] Dado que la Organización Mundial de la Salud ha clasificado el LGFMS como uno de los tumores fibroblásticos y miofibroblásticos malignos que es claramente diferente al SEF, [2] el SEF y el LGFMS se consideran aquí como formas tumorales diferentes.
Los fibrosarcomas epitelioides esclerosantes son tumores agresivos que generalmente se desarrollan en adultos y personas de edad avanzada [7] o, en una pequeña minoría de casos, en niños. [1] Los tumores SEF a menudo ocurren en el hombro, la cadera o las áreas inferiores de las piernas y los brazos o, con menos frecuencia, en un órgano vital u otra ubicación de tejido que puede estar en prácticamente cualquier parte del cuerpo. [7] Los tumores SEF tienden a reaparecer en el sitio donde se extirpan quirúrgicamente, a hacer metástasis a otros tejidos y a tener malos resultados. [7]
La resección quirúrgica del tumor primario o recurrente con o sin radioterapia adyuvante ha sido el tratamiento principal para la SEF. Este tratamiento se emplea a menudo para lograr el control de los efectos dañinos locales del tumor. La sensibilidad de los tumores SEF a diversos regímenes de quimioterapia ha sido muy limitada. [6] El pronóstico de la SEF es reservado porque la cirugía con o sin radioterapia y quimioterapia con frecuencia no detiene, o sólo lo detiene por un corto tiempo, la progresión de esta enfermedad. [6] [8]
Las personas que presentan tumores SEF tienen entre 3 [1] y 87 años [1] (edad media 44,6 años [9] ), y la mayoría de las personas tienen entre 30 y 60 años. [7] Estos tumores afectan las áreas de las extremidades inferiores y los hombros (28,3% de los casos), el tronco (18,7%), las áreas de la cabeza y el cuello (11,7%), el pulmón y su pleura (10,0%), los huesos (incluidas las vértebras espinales [ 6] ) (10,0%), tejidos blandos (9,1%), miembros superiores y áreas de los hombros (7,5%), riñón (3,9%), páncreas (0,9%), hígado (0,4%) y cerebro (0,4%). [1] Se han desarrollado casos raros de tumores SEF en el ovario y el tracto gastrointestinal inferior . [10] En dos estudios separados, el 17% [9] y el 27% [11] de los pacientes presentaron metástasis en el momento del diagnóstico inicial de su enfermedad. Si bien la mayoría de las personas presentan una masa indolora, [5] alrededor del 33% informa tener una masa dolorosa y que aumenta de tamaño. Es posible que el tumor haya sido notado e incluso doloroso durante algunos meses o años. [5] Los tumores que se desarrollan en la cabeza, la cavidad abdominal u otros sitios con espacio limitado a menudo presentan síntomas y signos relacionados con los efectos de masa de sus tumores. [5] Por ejemplo, 5 de 5 pacientes diagnosticados con tumores SEF en las vértebras espinales presentaron dolor que habían experimentado durante 3 a 6 meses [6] y 2 de 2 pacientes con un SEF ubicado en la nalga presentaron ciática muy dolorosa . [10] Los tumores SEF han variado en tamaño de 1 a 25 cm de diámetro (diámetro promedio, 8,3 cm). [11] En un estudio pequeño, todos los individuos tratados con resección quirúrgica de sus tumores, presentaron recurrencias de sus tumores en los sitios de su extirpación quirúrgica y el 91% presentaron metástasis (67% al pulmón, 50% al hueso y 1 caso al hígado, al cerebro y al abdomen). [1]
Según lo definido por análisis histopatológicos microscópicos de muestras de tejido teñidas con hematoxilina y eosina , los tumores SEF varían de lesiones celulares inferiores a superiores. Estas células son células epiteliales de tamaño pequeño a moderado que, en los análisis ultraestructurales , tienen características de fibroblastos y miofibroblastos . Las células contienen un número moderado de mitocondrias , abundantes redes de retículo endoplásmico rugoso , grandes complejos de Golgi y conjuntos citoplasmáticos de filamentos intermedios de vimentina . Las células tienden a agruparse en nidos, láminas, cordones y/o filas individuales incrustadas en un tejido conectivo eosinofílico (es decir, más azul o morado en comparación con el tejido conectivo normal debido a la absorción excesiva de la tinción de hematoxilina ), esclerótico (es decir, endurecido). fondo . El fondo del tejido conectivo contiene vasos sanguíneos irregulares, de paredes delgadas y distendidos y puede tener focos de cartílago hialino , formación de hueso y necrosis (aglomeraciones de células muertas o moribundas). [5]
Los análisis inmunohistoquímicos encuentran que las células neoplásicas en los tumores SEF típicamente expresan las proteínas marcadoras MUC1 , [12] vimentina , Bcl-2 , CD99 y MUC4 . [13] Las proteínas marcadoras MUC1, vimentina, CD99 y Bcl-2 se expresan en las células neoplásicas de varios tipos de otros tumores y, por lo tanto, no distinguen entre estos tumores y SEF. Sin embargo, la expresión de MUC4 se encuentra principalmente en las células neoplásicas de SEF y en tumores fibroblásticos de bajo grado. En consecuencia, la expresión de la proteína marcadora MUC4 en células tumorales sugiere que estos tumores son un SEF o un sarcoma fibromixoide de bajo grado en lugar de ciertos imitadores de SEF. [14] Los tumores SEF con células neoplásicas negativas para MUC4 pueden ser más agresivos que los tumores SEF con células neoplásicas positivas para MUC4. [9]
Varias alteraciones genéticas en las células neoplásicas SEF son genes de fusión . Un gen de fusión es un gen híbrido formado a partir de dos genes previamente independientes debido a una translocación cromosómica , una deleción en parte del material genético de un cromosoma o una inversión cromosómica . [12] Por ejemplo, el gen de fusión EWSR1-CREB3L1 expresado por células neoplásicas SEF se produce mediante una translocación cromosómica que une parte del gen EWSR1 normalmente ubicado en la banda 12.2 del brazo largo (o "q") del cromosoma 22 [15 ] con parte del gen CREB3L1 normalmente ubicado en la banda 11.2 del brazo corto del cromosoma 11 . [16] Se prevé que este gen de fusión particular sea funcional, es decir, capaz de formar un producto proteico quimérico EWSR1-CREB3L1 . [13] El estudio más grande hasta la fecha examinó a 26 pacientes con SEF para detectar ciertos tipos de reordenamientos genéticos en las células neoplásicas de sus tumores. El estudio encontró que estas células tumorales expresaban: el gen de fusión EWSR1-CREB3L1 en 7 casos, el gen de fusión EWSR1 -CREB3L2 en 1 caso, el gen de fusión FUS -CREB3L2 en 3 casos, el gen de fusión YAP1 - KMT2A en 2 casos, otros tipos de reordenamientos (por ejemplo, deleciones) en uno o ambos genes EWSR1 en 12 casos, y resultados no concluyentes en 1 caso. [8] Un estudio más pequeño encontró el gen de fusión EWSR1- CREB3L1 en las células neoplásicas de 3 de 8 y reordenamientos del gen EWSR1 en 2 de 8 casos de SEF. [17] Se ha informado que las células neoplásicas en casos raros de SEF expresan un gen de fusión PAX5 - CREB3L1 , EWSR1- CREB3L3 , EWSR1- CREM , YAP1 - KMT2A o KMT2D - PRRX1 . [7]
Los productos elaborados por los genes CREB3L1, CREB3L2 y CREB3L3 son factores de transcripción de proteínas de unión a elementos de respuesta de AMPc que regulan la proliferación celular , la supervivencia y el desarrollo de la maduración de genes. [9] Las proteínas producto de los genes EWSR1 y FUS pertenecen a la familia de proteínas FET que regulan la expresión genética y el procesamiento de ARNm/microARN y pueden contribuir al desarrollo de diversos cánceres. [18] El producto del gen YAP1 , proteína asociada al sí, contribuye a la regulación de la proliferación celular y la apoptosis , es decir, la muerte celular programada (ver YAP1 ). {El gen YAP1 es un oncogén , es decir, un gen potencial causante de cáncer). Las proteínas producto de los genes KMT2A y KMT2D regulan la transcripción genética y pueden contribuir al desarrollo de varios cánceres (ver KMT2A y KMT2D ). Y la proteína producto del gen PRRX1 regula la transición epitelial-mesenquimatosa y puede estar involucrada en el desarrollo de varios cánceres. [19]
Se necesitan más estudios para determinar si alguno de estos genes de fusión produce proteínas quiméricas que retienen la actividad promotora del cáncer de sus componentes proteicos y, por lo tanto, contribuyen al desarrollo y/o progresión de SEF. Sin embargo, la presencia de estos genes de fusión en un tumor puede ser útil para determinar si un tumor es un SEF o alguna otra neoplasia que puede imitar el SEF (consulte la sección Diagnóstico). [1] [13] [17]
Según su presentación y patología, los tumores SEF pueden ser muy difíciles de diferenciar de algunos casos de tumores desmoides , fascitis nodular y sarcomas fibromixoides de bajo grado. Sin embargo, en relación con los últimos tres tipos de tumores, la presencia de células tumorales neoplásicas que: 1) expresan la proteína marcadora MUC4 y un gen de fusión FUS-CREB3L2 o un gen FUS reordenado de otro modo sugiere fuertemente que el tumor es un SEF; [9] 2) expresan el gen de fusión EWSR1-CREB3L1 sugieren que el tumor es un SEF [8] pero en cualquier caso es poco probable que sea un sarcoma fibromixoide de bajo grado . [9] 3) expresan un gen de fusión FUS-CREB3L2 y es más probable que sea un sarcoma fibromixoide de bajo grado que un SEF (es decir, el gen de fusión FUS-CREB3L2 está presente en >90 % de los sarcomas fibromixoides de bajo grado, pero solo en ~20 % de los sarcomas fibromixoides de bajo grado). % de células tumorales SEF [17] ); o 4) expresa un gen de fusión EWSR1-CREB3L1 o EWSR1-CREB3L2 y es probable que sea un tumor SEF. [14] Los tumores SEF también se han confundido con tipos raros de otros sarcomas que a veces tienen características epitelioides como condrosarcomas mesenquimales , sarcomas de Ewing , osteosarcomas , variantes esclerosantes de rabdomiosarcoma o leiomiosarcomas . También pueden confundirse con ciertos carcinomas metastásicos, como el carcinoma de células en anillo de sello y las formas lobulares de cáncer de mama . Los análisis inmunohistoquímicos exhaustivos pueden ayudar a diferenciar estos tumores de los tumores SEF. [5] [8]
La resección quirúrgica ha sido el tratamiento principal para los tumores de fibrosarcoma epitelioides esclerosantes. Sin embargo, estos tumores a menudo se ubican donde la extirpación quirúrgica completa no es factible, donde el tumor es demasiado grande o se infiltra en el tejido para una extirpación quirúrgica completa, [7] y/o donde el tumor está asociado con metástasis a distancia. [11] En consecuencia, los tumores SEF comúnmente se han tratado con escisión local amplia, amputación de una extremidad afectada, radioterapia y/o quimioterapia , dependiendo de la accesibilidad quirúrgica del tumor y su diseminación a otros tejidos. [5] Sin embargo, a menudo el objetivo de estos regímenes de tratamiento es obtener control de los efectos dañinos locales del tumor. [6] En un estudio, entre 45 pacientes que presentaron tumores SEF, 38 se sometieron a resección quirúrgica y 3 tuvieron una segunda resección porque se había dejado tejido tumoral; 2 se sometieron a citorreducción sin extirpar todo el tejido tumoral; 2 recibieron atención de apoyo para una enfermedad irresecable; 6 tuvieron resección de recurrencias locales; 6 fueron sometidos a resecciones quirúrgicas de tumores metastásicos; 25 se sometieron a radioterapia destinada a tratar tanto los tumores primarios como los metastásicos asociados; y 26 recibieron quimioterapia para la enfermedad primaria, recurrente y, en particular, metastásica. Los regímenes de quimioterapia incluyeron uno o más de los siguientes fármacos: doxorrubicina , ifosfamida , docetaxel , gemcitabina , pazopanib , vincristina , cisplatino , ciclofosfamida , etopósido y/o dacarbazina . [8] No obstante, los estudios sugieren que la radioterapia solo debe administrarse en los casos en los que la cirugía es imposible y/o tiene el potencial de retardar la progresión de la enfermedad [7] y todos los regímenes quimioterapéuticos utilizados actualmente generalmente han sido ineficaces para controlar estos tumores. [5] [6] [8]
En un estudio de 45 pacientes con FSE, 19 estaban vivos con la enfermedad después de una mediana de 41 meses (rango: 6 a 264 meses), 19 murieron a causa de la enfermedad en una mediana de 49 meses (rango: 5 a 216 meses), y 5 no tenían evidencia de enfermedad en una mediana de 63 meses (rango: 18 a 120 meses) después de haber sido diagnosticados y luego tratados por su enfermedad. [8] En otro estudio de 13 pacientes que fueron seguidos a largo plazo, 12 pacientes desarrollaron enfermedad metastásica de los cuales 10 murieron; la mediana de supervivencia global después del diagnóstico fue de 47,3 meses y después de la metástasis fue de 16,3 meses. Sin embargo, hubo un amplio rango en la supervivencia de estos pacientes: mientras que 4 murieron dentro del primer año del diagnóstico, 7 alcanzaron la marca de supervivencia de 3 años, algunos sobrevivieron más de 10 años y varios continuaron estando clínicamente bien durante varios años. de años después de desarrollar la enfermedad metastásica. [9]