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Transición epitelial-mesenquimatosa

La transición epitelial-mesenquimatosa ( EMT ) es un proceso mediante el cual las células epiteliales pierden su polaridad celular y su adhesión célula-célula, y adquieren propiedades migratorias e invasivas para convertirse en células madre mesenquimales ; Estas son células estromales multipotentes que pueden diferenciarse en una variedad de tipos de células. La EMT es esencial para numerosos procesos de desarrollo, incluida la formación del mesodermo y la formación del tubo neural . También se ha demostrado que la EMT ocurre en la cicatrización de heridas , en la fibrosis de órganos y en el inicio de metástasis en la progresión del cáncer.

Introducción

Embrión humano: longitud, 2 mm. Vista dorsal, con el amnios abierto. X 30.

La transición epitelial-mesenquimatosa fue reconocida por primera vez como una característica de la embriogénesis por Betty Hay en la década de 1980. [1] [2] La EMT y su proceso inverso, MET ( transición mesenquimal-epitelial ) son fundamentales para el desarrollo de muchos tejidos y órganos en el embrión en desarrollo, y para numerosos eventos embrionarios como la gastrulación , la formación de la cresta neural , la formación de válvulas cardíacas , desarrollo del paladar secundario y miogénesis . [3] Las células epiteliales y mesenquimales difieren en fenotipo y función, aunque ambas comparten una plasticidad inherente. [2] Las células epiteliales están estrechamente conectadas entre sí mediante uniones estrechas , uniones comunicantes y uniones adherentes , tienen una polaridad apico-basal , polarización del citoesqueleto de actina y están unidas por una lámina basal en su superficie basal. Las células mesenquimales, en cambio, carecen de esta polarización, tienen una morfología fusiforme e interactúan entre sí únicamente a través de puntos focales. [4] Las células epiteliales expresan altos niveles de E-cadherina , mientras que las células mesenquimales expresan niveles de N-cadherina , fibronectina y vimentina . Por tanto, la EMT implica profundos cambios morfológicos y fenotípicos en una célula. [5]

Según el contexto biológico, la EMT se ha clasificado en 3 tipos: del desarrollo (Tipo I), fibrosis [6] y cicatrización de heridas (Tipo II) y cáncer (Tipo III). [7] [8] [9]

Inductores

Inductores clave del proceso de transición epitelial a mesenquimal.
Transición de células epiteliales a mesenquimales: la pérdida de adhesión celular conduce a la constricción y extrusión de células recién mesenquimales.

La pérdida de E-cadherina se considera un evento fundamental en la EMT. Muchos factores de transcripción (TF) que pueden reprimir la E-cadherina directa o indirectamente pueden considerarse EMT-TF (TF inductores de EMT). SNAI1 /Snail 1, SNAI2 /Snail 2 (también conocido como Slug), ZEB1 , ZEB2 , TCF3 y KLF8 (factor 8 similar a Kruppel) pueden unirse al promotor de E-cadherina y reprimir su transcripción, mientras que factores como Twist , Goosecoid , TCF4 (también conocida como E2.2), la proteína homeobox SIX1 y FOXC2 (proteína C2 de caja de cabeza de horquilla) reprimen indirectamente la E-cadherina. [10] [11] Los factores SNAIL y ZEB se unen a las secuencias consenso de la caja E en la región promotora, mientras que KLF8 se une al promotor a través de las cajas GT. Estos EMT-TF no solo reprimen directamente la E-cadherina, sino que también reprimen transcripcionalmente otras proteínas de unión, incluidas las claudinas y los desmosomas , facilitando así la EMT. Por otro lado, los factores de transcripción como el homólogo de la proteína 2 similar a la cabeza de grano (GRHL2) y los factores de transcripción ELF3 y ELF5 relacionados con ETS se regulan negativamente durante la EMT y se descubre que impulsan activamente MET cuando se sobreexpresan en células mesenquimales. [12] [13] Dado que la EMT en la progresión del cáncer recupera la EMT en los programas de desarrollo, muchos de los EMT-TF participan en la promoción de eventos metastásicos. [14] [15]

Varias vías de señalización ( TGF-β , FGF , EGF , HGF , Wnt / beta-catenina y Notch ) y la hipoxia pueden inducir la EMT. [7] [16] [17] En particular, se ha demostrado que Ras- MAPK activa Snail y Slug. [18] [19] [20] Slug desencadena los pasos de alteración desmosómica , diseminación celular y separación parcial en los bordes entre células, que comprenden la primera y necesaria fase del proceso de EMT. Por otro lado, Slug no puede desencadenar la segunda fase, [21] que incluye la inducción de la motilidad celular, la represión de la expresión de citoqueratina y la activación de la expresión de vimentina . [22] Se sabe que Snail y Slug regulan la expresión de las isoformas p63 , otro factor de transcripción necesario para el desarrollo adecuado de las estructuras epiteliales. [23] La expresión alterada de las isoformas de p63 redujo la adhesión entre células y aumentó las propiedades migratorias de las células cancerosas. El factor p63 participa en la inhibición de la EMT y la reducción de ciertas isoformas de p63 puede ser importante en el desarrollo de cánceres epiteliales. [24] Se sabe que algunos de ellos regulan la expresión de citoqueratinas . [25] El eje fosfatidilinositol 3' quinasa (PI3K)/AKT, la vía de señalización Hedgehog , el factor nuclear kappaB y el factor de transcripción activador 2 también han sido implicados en la EMT. [26] [27] [28] [29]

La vía de señalización Wnt regula la EMT en la gastrulación, la formación de válvulas cardíacas y el cáncer. [30] La activación de la vía Wnt en células de cáncer de mama induce el regulador EMT SNAIL y regula positivamente el marcador mesenquimal, vimentina . Además, la vía activa Wnt/beta-catenina se correlaciona con un mal pronóstico en pacientes con cáncer de mama en la clínica. De manera similar, TGF-β activa la expresión de SNAIL y ZEB para regular la EMT en el desarrollo del corazón, la palatogénesis y el cáncer. La metástasis ósea del cáncer de mama ha activado la señalización de TGF-β, lo que contribuye a la formación de estas lesiones. [31] Sin embargo, por otro lado, p53 , un conocido supresor de tumores, reprime la EMT activando la expresión de varios microARN : miR-200 y miR-34 que inhiben la producción de las proteínas ZEB y SNAIL y, por lo tanto, mantienen la fenotipo epitelial. [32]

En desarrollo y cicatrización de heridas.

Después de la etapa inicial de embriogénesis, la implantación del embrión y el inicio de la formación de la placenta están asociados con la EMT. Las células del trofoectodermo se someten a EMT para facilitar la invasión del endometrio y la colocación adecuada de la placenta, permitiendo así el intercambio de nutrientes y gases con el embrión. Más adelante en la embriogénesis, durante la gastrulación, la EMT permite que las células ingresen en un área específica del embrión: la raya primitiva en los amniotas y el surco ventral en Drosophila . Las células de este tejido expresan E-cadherina y polaridad apical-basal. [33] Dado que la gastrulación es un proceso muy rápido, la E-cadherina es reprimida transcripcionalmente por Twist y SNAI1 (comúnmente llamado Snail ), y a nivel proteico por la proteína que interactúa con P38. La línea primitiva, a través de la invaginación, genera además mesoendodermo, que se separa para formar un mesodermo y un endodermo, nuevamente a través de la EMT. Las células mesenquimales de la línea primitiva también participan en la formación de muchos órganos mesodérmicos epiteliales, como la notocorda y los somitas, a través de la transición inversa de la EMT, es decir, mesenquimal-epitelial . Amphioxus forma un tubo neural epitelial y una notocorda dorsal, pero no tiene el potencial EMT de la raya primitiva . En los cordados superiores, el mesénquima se origina a partir de la línea primitiva, migra anteriormente para formar los somitas y participa con el mesénquima de la cresta neural en la formación del mesodermo del corazón.

En los vertebrados, el epitelio y el mesénquima son los fenotipos tisulares básicos. Durante el desarrollo embrionario, la EMT genera células migratorias de la cresta neural que involucran las células epiteliales del neuroectodermo. Como resultado, estas células se disocian de los pliegues neurales, ganan motilidad y se diseminan a varias partes del embrión, donde se diferencian en muchos otros tipos de células. Además, el mesénquima de la cresta craneofacial que forma el tejido conectivo que forma la cabeza y la cara, está formado por el epitelio del tubo neural mediante EMT. [34] La EMT tiene lugar durante la construcción de la columna vertebral a partir de la matriz extracelular , que debe ser sintetizada por los fibroblastos y osteoblastos que rodean el tubo neural. La fuente principal de estas células es el esclerotoma y el mesénquima somita , así como la raya primitiva . La morfología mesenquimal permite que las células viajen a objetivos específicos en el embrión, donde se diferencian y/o inducen la diferenciación de otras células. [34] [35]

Durante la cicatrización de la herida, los queratinocitos en el borde de la herida se someten a EMT y se someten a reepitelización o MET cuando se cierra la herida. La expresión de Snail2 en el frente migratorio influye en este estado, ya que su sobreexpresión acelera la cicatrización de heridas. De manera similar, en cada ciclo menstrual, el epitelio de la superficie ovárica se somete a EMT durante la cicatrización de la herida posovulatoria. [36]

En la progresión del cáncer y metástasis.

El inicio de la metástasis requiere invasión, que es posible gracias a la EMT. [37] [38] Las células de carcinoma en un tumor primario pierden la adhesión célula-célula mediada por la represión de E-cadherina y atraviesan la membrana basal con mayores propiedades invasivas y ingresan al torrente sanguíneo a través de intravasación . Más tarde, cuando estas células tumorales circulantes (CTC) salen del torrente sanguíneo para formar micrometástasis , se someten a MET para el crecimiento clonal en estos sitios metastásicos. Por tanto, la EMT y la MET forman el inicio y la finalización de la cascada de invasión-metástasis. [39] En este nuevo sitio metastásico, el tumor puede someterse a otros procesos para optimizar el crecimiento. Por ejemplo, la EMT se ha asociado con la expresión de PD-L1 , particularmente en el cáncer de pulmón. Los niveles elevados de PD-L1 suprimen el sistema inmunológico, lo que permite que el cáncer se propague más fácilmente.  [40]

"La EMT confiere resistencia a la senescencia prematura inducida por oncogén" . Twist1 y Twist2, así como ZEB1, protegen las células humanas y los fibroblastos embrionarios de ratón de la senescencia. De manera similar, el TGF-β puede promover la invasión tumoral y la evasión de la vigilancia inmune en etapas avanzadas. Cuando el TGF-β actúa sobre las células epiteliales mamarias que expresan Ras activadas, se favorece la EMT y se inhibe la apoptosis. [41] Este efecto puede revertirse mediante inductores de diferenciación epitelial, como GATA-3. [42]

Se ha demostrado que la EMT es inducida por la terapia de privación de andrógenos en el cáncer de próstata metastásico . [14] La activación de los programas EMT mediante la inhibición del eje andrógeno proporciona un mecanismo mediante el cual las células tumorales pueden adaptarse para promover la recurrencia y progresión de la enfermedad. Brachyury , Axl , MEK y Aurora quinasa A son impulsores moleculares de estos programas, y actualmente los inhibidores se encuentran en ensayos clínicos para determinar las aplicaciones terapéuticas. [14] La PKC-iota oncogénica puede promover la invasión de células de melanoma activando la vimentina durante la EMT. La inhibición o eliminación de PKC-iota dio como resultado un aumento de los niveles de E-cadherina y RhoA al tiempo que disminuyó la vimentina total, la vimentina fosforilada (S39) y Par6 en las células de melanoma metastásico. Estos resultados sugirieron que PKC-ι está involucrada en vías de señalización que regulan positivamente la EMT en el melanoma. [43] [44]

Se ha indicado que la EMT está involucrada en la adquisición de resistencia a los medicamentos. Se encontró que la ganancia de marcadores EMT estaba asociada con la resistencia de las líneas celulares epiteliales del carcinoma de ovario al paclitaxel. De manera similar, SNAIL también confiere resistencia al paclitaxel, la adriamicina y la radioterapia al inhibir la apoptosis mediada por p53. [45] Además, recientemente se demostró que la inflamación, que se ha asociado con la progresión del cáncer y la fibrosis, está relacionada con el cáncer a través de la EMT inducida por inflamación. [46] En consecuencia, la EMT permite a las células adquirir un fenotipo migratorio, así como inducir múltiples mecanismos de inmunosupresión, resistencia a los medicamentos y evasión de la apoptosis.

Alguna evidencia sugiere que las células que se someten a EMT obtienen propiedades similares a las de las células madre, dando lugar así a células madre cancerosas (CSC). Tras la transfección por Ras activado, una subpoblación de células que exhiben los marcadores putativos de células madre CD44high/CD24low aumenta con la inducción concomitante de EMT. [47] Además, ZEB1 es capaz de conferir propiedades similares a las de las células madre, fortaleciendo así la relación entre EMT y tallo. Por lo tanto, la EMT puede presentar un mayor peligro para los pacientes con cáncer, ya que la EMT no solo permite que las células del carcinoma ingresen al torrente sanguíneo, sino que también las dota de propiedades de tallo que aumentan el potencial tumorigénico y proliferativo. [48]

Sin embargo, estudios recientes han desplazado aún más los efectos primarios de la EMT de la invasión y la metástasis hacia la resistencia a los agentes quimioterapéuticos. Las investigaciones sobre el cáncer de mama y el cáncer de páncreas no demostraron diferencias en el potencial metastásico de las células tras la adquisición de EMT. [49] [50] Estos están de acuerdo con otro estudio que muestra que el factor de transcripción EMT TWIST en realidad requiere uniones adherentes intactas para mediar la invasión local en el cáncer de mama. [51] Los efectos de la EMT y su relación con la invasión y la metástasis pueden, por lo tanto, ser muy específicos del contexto.

En líneas celulares de carcinoma urotelial, la sobreexpresión de HDAC5 inhibe la proliferación a largo plazo pero puede promover la transición epitelial a mesenquimatosa (EMT). [52]

Plaquetas en cáncer EMT

Las células cancerosas ingresan al torrente sanguíneo después de someterse a EMT inducida por el TGF-β liberado de las plaquetas. Una vez en el torrente sanguíneo, las células cancerosas metastásicas reclutan plaquetas para usarlas como una barrera física que ayuda a proteger estas células de la eliminación por parte de las células inmunitarias. La célula cancerosa metastásica puede utilizar las plaquetas adheridas para adherirse a la selectina P expresada por las células endoteliales activadas que recubren las paredes de los vasos sanguíneos. Después de la adhesión al endotelio, la célula cancerosa metastásica sale del torrente sanguíneo en el sitio secundario para comenzar la formación de un nuevo tumor.

Las plaquetas en la sangre tienen la capacidad de iniciar la inducción de EMT en las células cancerosas. Cuando las plaquetas se reclutan en un sitio del vaso sanguíneo, pueden liberar una variedad de factores de crecimiento ( PDGF , [53] VEGF , [54] Angiopoyetina-1 [55] ) y citoquinas, incluido el inductor de EMT TGF-β. [56] La liberación de TGF-β por las plaquetas en los vasos sanguíneos cerca de los tumores primarios mejora la invasividad y promueve la metástasis de las células cancerosas en el tumor. [57] Los estudios que analizan las plaquetas defectuosas y los recuentos reducidos de plaquetas en modelos de ratón han demostrado que la función plaquetaria deteriorada se asocia con una menor formación de metástasis. [58] [59] En humanos, los recuentos de plaquetas y la trombocitosis dentro del extremo superior del rango normal se han asociado con cáncer en estadio avanzado, a menudo metastásico, en cáncer de cuello uterino, [60] cáncer de ovario, [61] cáncer gástrico, [62 ] y cáncer de esófago. [63] Aunque se ha aplicado una gran cantidad de investigación al estudio de las interacciones entre las células tumorales y las plaquetas, aún no se ha establecido una terapia contra el cáncer dirigida a esta interacción. [64] Esto puede deberse en parte a la redundancia de vías protrombóticas que requerirían el uso de múltiples enfoques terapéuticos para prevenir eventos prometastásicos mediante la inducción de EMT en células cancerosas mediante plaquetas activadas.

Para mejorar las posibilidades de que se desarrolle una metástasis del cáncer, una célula cancerosa debe evitar ser detectada y atacada por el sistema inmunológico una vez que ingresa al torrente sanguíneo. Las plaquetas activadas tienen la capacidad de unirse a glicoproteínas y glicolípidos ( ligandos de selectina P como PSGL-1 ) en la superficie de las células cancerosas para formar una barrera física que protege a las células cancerosas de la lisis mediada por células asesinas naturales en el torrente sanguíneo. [65] Además, las plaquetas activadas promueven la adhesión de las células cancerosas a las células endoteliales activadas que recubren los vasos sanguíneos utilizando moléculas de adhesión presentes en las plaquetas. [66] [64] Los ligandos de selectina P en la superficie de las células cancerosas aún no se han dilucidado y pueden servir como biomarcadores potenciales para la progresión de la enfermedad en el cáncer. [64]

Terapéuticas dirigidas al cáncer EMT

Muchos estudios han propuesto que la inducción de EMT es el mecanismo principal por el cual las células cancerosas epiteliales adquieren fenotipos malignos que promueven la metástasis. [67] Por lo tanto, el desarrollo de fármacos dirigidos a la activación de EMT en células cancerosas se ha convertido en un objetivo de las compañías farmacéuticas. [68]

Inhibidores de moléculas pequeñas

Se están desarrollando pequeñas moléculas que pueden inhibir la EMT inducida por TGF-β. [68] Silmitasertib (CX-4945) es una molécula pequeña inhibidora de la proteína quinasa CK2, que se ha demostrado que está relacionada con la EMT inducida por TGF-β, y actualmente se encuentra en ensayos clínicos para el colangiocarcinoma (cáncer de las vías biliares), así como en desarrollo preclínico para neoplasias malignas hematológicas y linfoides. [69] [70] En enero de 2017, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. concedió a Silmitasertib el estatus de medicamento huérfano para el colangiocarcinoma y actualmente se encuentra en un estudio de fase II . Silmitasertib está siendo desarrollado por Senhwa Biosciences. [71] Otro inhibidor de molécula pequeña, Galunisertib (LY2157299), es un potente inhibidor de la quinasa del receptor TGF-β tipo I que se demostró que reduce el tamaño, la tasa de crecimiento de los tumores y el potencial de formación de tumores en líneas celulares de cáncer de mama triple negativo utilizando ratones. xenoinjertos . [72] Galunisertib está siendo desarrollado actualmente por Lilly Oncology y se encuentra en ensayos clínicos de fase I/II para el carcinoma hepatocelular, el cáncer de páncreas irresecable y el glioma maligno. [73] Se sugiere que los inhibidores de molécula pequeña de EMT no actúen como reemplazo de los agentes quimioterapéuticos tradicionales, pero es probable que muestren la mayor eficacia en el tratamiento del cáncer cuando se usan junto con ellos.

Los antagomirs y los imitadores de microARN han ganado interés como fuente potencial de terapias para atacar la metástasis inducida por EMT en el cáncer, así como para tratar muchas otras enfermedades. [74] Los antagomirs se desarrollaron por primera vez para apuntar a miR-122 , un microARN que era abundante y específico para el hígado, y este descubrimiento ha llevado al desarrollo de otros antagomirs que pueden emparejarse con microARN específicos presentes en el microambiente del tumor o en el cáncer. células. [75] [73] Se descubrió que un microARN que imita a miR-655 suprime la EMT al dirigirse al factor de transcripción inductor de EMT ZEB1 y al receptor 2 de TGF-β en una línea celular de cáncer de páncreas. La sobreexpresión del imitador de miR-655 en la línea celular cancerosa Panc1 reguló positivamente la expresión de E-cadherina y suprimió la migración e invasión de células cancerosas de tipo mesenquimal. [76] El uso de imitadores de microARN para suprimir la EMT se ha expandido a otras líneas celulares cancerosas y tiene potencial para el desarrollo de fármacos clínicos . [74] Sin embargo, los imitadores y antagomires de microARN adolecen de una falta de estabilidad in vivo y carecen de un sistema de administración preciso para dirigir estas moléculas a las células o tejidos tumorales para su tratamiento. [77] Las mejoras en la estabilidad del antagomir y del microARN mediante modificaciones químicas, como oligonucleótidos de ácido nucleico bloqueado (LNA) o ácidos peptídicos nucleicos (PNA), pueden impedir la rápida eliminación de estas pequeñas moléculas por parte de las RNasas . [77] [74] La administración de antagomires y miméticos de microARN en las células encerrando estas moléculas en nanopartículas de liposomas ha generado interés; sin embargo, las estructuras de los liposomas adolecen de sus propios inconvenientes que deberán superarse para su uso eficaz como mecanismo de administración de fármacos. [77] Estos inconvenientes de las nanopartículas de liposomas incluyen la absorción inespecífica por parte de las células y la inducción de respuestas inmunes. [78] El papel que desempeñan los microARN en el desarrollo y la metástasis del cáncer está bajo mucha investigación científica y aún no se ha demostrado si los imitadores o antagomires de microARN pueden servir como tratamientos clínicos estándar para suprimir la EMT o los microARN oncogénicos en los cánceres. [74]

Generación de células progenitoras endocrinas a partir de islotes pancreáticos.

De manera similar a la generación de células madre cancerosas, se demostró que la EMT genera células progenitoras endocrinas a partir de islotes pancreáticos humanos . [79] Inicialmente, se propuso que las células progenitoras derivadas de islotes humanos (hIPC) fueran mejores precursoras, ya que la progenie de células β en estas hIPC hereda marcas epigenéticas que definen una región promotora de insulina activa. [80] Sin embargo, más tarde, otra serie de experimentos sugirió que las células β marcadas se desdiferencian a un fenotipo similar al mesenquimatoso in vitro , pero no proliferan; iniciándose así un debate en 2007. [81] [82] [83]

Dado que estos estudios en islotes humanos carecían de un análisis de seguimiento del linaje, estos hallazgos de células beta marcadas irreversiblemente en ratones se extrapolaron a los islotes humanos. Por lo tanto, utilizando un sistema dual de rastreo de linaje genético y lentiviral para marcar las células β, se demostró de manera convincente que las células β de los islotes humanos adultos se someten a EMT y proliferan in vitro . [84] [85] Además, estos hallazgos se confirmaron en células productoras de insulina pancreática fetal humana, y las células mesenquimales derivadas de los islotes pancreáticos pueden someterse a la EMT inversa (MET) para generar agregados de células similares a islotes. [86] Por lo tanto, el concepto de generar progenitores a partir de células productoras de insulina mediante EMT o la generación de células madre cancerosas durante la EMT en el cáncer puede tener potencial para la terapia de reemplazo en la diabetes y requerir medicamentos dirigidos a la inhibición de la EMT en el cáncer. [86]

EMT parcial o un fenotipo híbrido E/M

No todas las células se someten a una EMT completa, es decir, pierden su adhesión célula-célula y adquieren características de migración solitaria. En cambio, la mayoría de las células se someten a EMT parcial, un estado en el que conservan algunos rasgos epiteliales como la adhesión célula-célula o la polaridad apico-basal, y adquieren rasgos migratorios, por lo que las células de este fenotipo híbrido epitelial/mesenquimatoso (E/M) están dotadas con propiedades especiales como la migración celular colectiva. [51] [87] [88] [30] [89] [90] [91] [92] El seguimiento unicelular contribuye a permitir la visualización de transiciones morfológicas durante la EMT, el discernimiento de los fenotipos de migración celular y la correlación de la heredabilidad de estos rasgos entre células hermanas. [93] Se han propuesto dos modelos matemáticos para intentar explicar la aparición de este fenotipo híbrido E/M, [89] [91] y es muy probable que diferentes líneas celulares adopten diferentes estados híbridos, como lo demuestran experimentos en Líneas celulares MCF10A, HMLE y H1975. [90] [94] Aunque un estado híbrido E/M se ha denominado "metaestable" o transitorio, experimentos recientes en células H1975 sugieren que las células pueden mantener este estado de forma estable. [95]

Ver también

Referencias

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