La polaridad celular se refiere a diferencias espaciales en forma, estructura y función dentro de una célula . Casi todos los tipos de células exhiben algún tipo de polaridad que les permite llevar a cabo funciones especializadas. A continuación se describen ejemplos clásicos de células polarizadas, incluidas las células epiteliales con polaridad apical-basal, neuronas en las que las señales se propagan en una dirección desde las dendritas a los axones y células migratorias . Además, la polaridad celular es importante durante muchos tipos de división celular asimétrica para establecer asimetrías funcionales entre las células hijas.
Muchos de los actores moleculares clave implicados en la polaridad celular están bien conservados. Por ejemplo, en las células de los metazoos , el complejo PAR-3/PAR-6/aPKC juega un papel fundamental en la polaridad celular. Si bien los detalles bioquímicos pueden variar, algunos de los principios básicos, como la retroalimentación negativa y/o positiva entre diferentes moléculas, son comunes y esenciales para muchos sistemas de polaridad conocidos. [1]
Las células epiteliales se adhieren entre sí a través de uniones estrechas , desmosomas y uniones adherentes , formando láminas de células que recubren la superficie del cuerpo animal y las cavidades internas (p. ej., tracto digestivo y sistema circulatorio). Estas células tienen una polaridad apical-basal definida por la membrana apical que mira hacia la superficie exterior del cuerpo, o la luz de las cavidades internas, y la membrana basolateral orientada en dirección opuesta a la luz. La membrana basolateral se refiere tanto a la membrana lateral donde las uniones entre células conectan las células vecinas como a la membrana basal donde las células están unidas a la membrana basal , una delgada lámina de proteínas de la matriz extracelular que separa la lámina epitelial de las células subyacentes y el tejido conectivo . Las células epiteliales también exhiben polaridad celular plana , en la que estructuras especializadas están orientadas dentro del plano de la lámina epitelial. Algunos ejemplos de polaridad de células planas incluyen las escamas de los peces orientadas en la misma dirección y de manera similar las plumas de las aves, el pelaje de los mamíferos y las proyecciones cuticulares (pelos sensoriales, etc.) en los cuerpos y apéndices de las moscas y otros insectos. . [2] Se han sugerido modelos computacionales para simular cómo un grupo de células epiteliales puede formar una variedad de morfologías biológicas. [3]
Una neurona recibe señales de las células vecinas a través de extensiones celulares ramificadas llamadas dendritas . Luego, la neurona propaga una señal eléctrica a lo largo de una extensión de axón especializada desde el polo basal hasta la sinapsis, donde se liberan neurotransmisores para propagar la señal a otra neurona o célula efectora (p. ej., músculo o glándula). La polaridad de la neurona facilita así el flujo direccional de información, necesario para la comunicación entre las neuronas y las células efectoras. [4]
Muchos tipos de células son capaces de migrar, como los leucocitos y los fibroblastos , y para que estas células puedan moverse en una dirección, deben tener un frente y una parte trasera definidos. En la parte frontal de la célula se encuentra el borde de ataque, que a menudo está definido por un pliegue plano de la membrana celular llamado lamellipodio o protuberancias delgadas llamadas filopodios . Aquí, la polimerización de actina en la dirección de la migración permite que las células extiendan el borde anterior de la célula y se adhieran a la superficie. [5] En la parte posterior de la célula, las adherencias se desmontan y haces de microfilamentos de actina , llamados fibras de tensión , se contraen y tiran del borde de salida hacia adelante para mantenerse al día con el resto de la célula. Sin esta polaridad anteroposterior, las células serían incapaces de coordinar la migración dirigida. [6]
La levadura en ciernes, Saccharomyces cerevisiae , es un sistema modelo para la biología eucariota en el que se han dilucidado muchos de los elementos fundamentales del desarrollo de la polaridad. Las células de levadura comparten muchas características de polaridad celular con otros organismos, pero presentan menos componentes proteicos. En la levadura, la polaridad está predispuesta a formarse en un punto de referencia heredado, un parche de la proteína Rsr1 en el caso de la gemación o un parche de Rax1 en las proyecciones de apareamiento. [7] En ausencia de puntos de referencia de polaridad (es decir, en mutantes de deleción de genes), las células pueden realizar una ruptura espontánea de la simetría , [8] en la que la ubicación del sitio de polaridad se determina al azar. La polarización espontánea todavía genera un solo sitio de yema, lo que se ha explicado por la retroalimentación positiva que aumenta las concentraciones de proteínas de polaridad localmente en el parche de polaridad más grande, mientras que disminuye las proteínas de polaridad globalmente al agotarlas. El regulador maestro de la polaridad en la levadura es Cdc42 , que es un miembro de la familia Rho de GTPasas eucarióticas homólogas a Ras , y un miembro de la superfamilia de GTPasas pequeñas, que incluyen GTPasas Rop en plantas y GTPasas pequeñas en procariotas. Para que se formen sitios de polaridad, Cdc42 debe estar presente y ser capaz de ciclar GTP, un proceso regulado por su factor de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF), Cdc24, y por sus proteínas activadoras de GTPasa (GAP). La localización de Cdc42 está regulada además por colas del ciclo celular y varios socios de unión. [9] Un estudio reciente para dilucidar la conexión entre el tiempo del ciclo celular y la acumulación de Cdc42 en el sitio de la yema utiliza la optogenética para controlar la localización de proteínas mediante la luz. [10] Durante el apareamiento, estos sitios de polaridad pueden reubicarse. Los modelos matemáticos junto con experimentos de imágenes sugieren que la reubicación está mediada por la liberación de vesículas impulsada por actina. [11] [12]
Los cuerpos de los animales vertebrados son asimétricos según tres ejes: anteroposterior (de la cabeza a la cola), dorsal-ventral (de la columna al vientre) e izquierda-derecha (por ejemplo, nuestro corazón está en el lado izquierdo de nuestro cuerpo). Estas polaridades surgen dentro del embrión en desarrollo a través de una combinación de varios procesos: 1) división celular asimétrica , en la que dos células hijas reciben diferentes cantidades de material celular (p. ej., ARNm, proteínas), 2) localización asimétrica de proteínas o ARN específicos dentro de las células ( que a menudo está mediada por el citoesqueleto), 3) gradientes de concentración de proteínas secretadas a través del embrión, como las proteínas morfogénicas Wnt , nodales y óseas (BMP), y 4) expresión diferencial de receptores y ligandos de membrana que causan inhibición lateral, en la que la célula que expresa el receptor adopta un destino y sus vecinas otro. [13] [14]
Además de definir ejes asimétricos en el organismo adulto, la polaridad celular también regula los movimientos celulares tanto individuales como colectivos durante el desarrollo embrionario, como la constricción apical , la invaginación y la epibolia . Estos movimientos son fundamentales para dar forma al embrión y crear las complejas estructuras del cuerpo adulto.
La polaridad celular surge principalmente a través de la localización de proteínas específicas en áreas específicas de la membrana celular. Esta localización a menudo requiere tanto el reclutamiento de proteínas citoplasmáticas en la membrana celular como el transporte de vesículas polarizadas a lo largo de los filamentos del citoesqueleto para transportar proteínas transmembrana desde el aparato de Golgi . Muchas de las moléculas responsables de regular la polaridad celular se conservan en todos los tipos de células y en todas las especies de metazoos. Los ejemplos incluyen el complejo PAR ( Cdc42 , PAR3/ASIP, PAR6, proteína quinasa C atípica ), [15] [16] el complejo Crumbs (Crb, PALS, PATJ, Lin7) y el complejo Scribble (Scrib, Dlg, Lgl). [17] Estos complejos de polaridad se localizan en el lado citoplasmático de la membrana celular, asimétricamente dentro de las células. Por ejemplo, en las células epiteliales los complejos PAR y Crumbs se localizan a lo largo de la membrana apical y el complejo Scribble a lo largo de la membrana lateral. [18] Junto con un grupo de moléculas de señalización llamadas Rho GTPasas , estos complejos de polaridad pueden regular el transporte de vesículas y también controlar la localización de proteínas citoplasmáticas principalmente mediante la regulación de la fosforilación de fosfolípidos llamados fosfoinosítidos . Los fosfoinosítidos sirven como sitios de acoplamiento para las proteínas en la membrana celular y su estado de fosforilación determina qué proteínas pueden unirse. [19]
Si bien muchas de las proteínas de polaridad clave están bien conservadas, existen diferentes mecanismos para establecer la polaridad celular en diferentes tipos de células. Aquí se pueden distinguir dos clases principales: (1) células que pueden polarizarse espontáneamente y (2) células que establecen la polaridad basándose en señales intrínsecas o ambientales. [20]
La ruptura espontánea de la simetría puede explicarse por la amplificación de las fluctuaciones estocásticas de las moléculas debido a una cinética química no lineal. La base matemática de este fenómeno biológico fue establecida por Alan Turing en su artículo de 1953 " La base química de la morfogénesis ". [21] Si bien Turing inicialmente intentó explicar la formación de patrones en un sistema multicelular, también se pueden aplicar mecanismos similares a la formación de patrones intracelulares. [22] Brevemente, si una red de al menos dos sustancias químicas que interactúan (en este caso, proteínas) exhibe ciertos tipos de cinética de reacción, así como difusión diferencial, las fluctuaciones estocásticas de concentración pueden dar lugar a la formación de patrones estables a gran escala. pasando así de una escala de longitud molecular a una escala celular o incluso tisular.
Un excelente ejemplo del segundo tipo de establecimiento de polaridad, que se basa en señales extracelulares o intracelulares, es el cigoto de C. elegans . Aquí, la inhibición mutua entre dos conjuntos de proteínas guía el establecimiento y mantenimiento de la polaridad. Por un lado, PAR-3, PAR-6 y aPKC (llamadas proteínas PAR anteriores) ocupan tanto la membrana plasmática como el citoplasma antes de romper la simetría. PAR-1, la proteína PAR-2 que contiene el dedo anular específica de C. elegans y LGL-1 (llamadas proteínas PAR posteriores) están presentes principalmente en el citoplasma. [23] El centrosoma masculino proporciona una señal que rompe una distribución de membrana inicialmente homogénea de los PAR anteriores al inducir flujos corticales. Se cree que estos advectan los PAR anteriores hacia un lado de la célula, permitiendo que los PAR posteriores se unan al otro polo (posterior). [24] [25] Las proteínas PAR anterior y posterior mantienen la polaridad hasta la citocinesis al excluirse mutuamente de sus respectivas áreas de membrana celular.
