El cáncer de mama triple negativo ( CMTN ) es cualquier cáncer de mama que carece o muestra niveles bajos de sobreexpresión y/o amplificación génica del receptor de estrógeno (RE), el receptor de progesterona (PR) y el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) (es decir, el tumor es negativo en las tres pruebas, lo que da el nombre de triple negativo ). [1] El término triple negativo se utiliza a veces como un término sustituto de basal-like . [2]
El cáncer de mama triple negativo comprende entre el 15 y el 20 % de todos los casos de cáncer de mama [3] y afecta a más mujeres jóvenes o mujeres con una mutación en el gen BRCA1 que otros cánceres de mama [4] . Los cánceres de mama triple negativos comprenden un grupo muy heterogéneo de cánceres. El TNBC es el tipo de cáncer de mama más difícil de tratar [5] . La terapia hormonal que se utiliza para otros cánceres de mama no funciona para el TNBC [6] En sus primeras etapas, el cáncer generalmente se trata con cirugía, radiación y quimioterapia. En etapas posteriores, cuando la cirugía no es posible o el cáncer se ha propagado desde el área localizada inicial, el tratamiento se limita a la quimioterapia y, en algunos casos, a una terapia dirigida adicional [6] .
Los cánceres de mama triple negativos tienen un patrón de recaída que es muy diferente de los cánceres de mama con hormonas positivas, donde el riesgo de recaída es mucho mayor durante los primeros 3 a 5 años, pero cae drásticamente y sustancialmente por debajo del de los cánceres de mama con hormonas positivas después. [2] [7]
La proporción general de TNBC es muy similar en todos los grupos de edad. Las mujeres más jóvenes tienen una tasa más alta de TNBC basal o relacionado con BRCA, mientras que las mujeres mayores tienen una proporción más alta de subtipos apocrinos, similares a los normales y raros, incluido el TNBC neuroendocrino. [2]
Un estudio en EE. UU. ha demostrado que, entre las mujeres más jóvenes, las afroamericanas e hispanas tienen un mayor riesgo de padecer cáncer de mama triple negativo [8] , y las afroamericanas enfrentan un peor pronóstico cuando se les diagnostica más tarde que otros grupos étnicos. [9]
Un factor de riesgo conocido para el cáncer de mama triple negativo son las mutaciones de la línea germinal . Se trata de alteraciones dentro del linaje hereditario que se transmiten a la descendencia. Debido a su alta predisposición para los cánceres de mama, ovarios, páncreas y próstata, los genes BRCA1 y BRCA2 se identificaron como de alto riesgo para el cáncer triple negativo. [10] Los cambios o mutaciones en los loci 19p13.1 y MDM4 también se han asociado con el cáncer de mama triple negativo, pero no con otras formas de cáncer de mama. Por lo tanto, los tumores triple negativos pueden distinguirse de otros subtipos de cáncer de mama por un patrón único de alteraciones de la línea germinal comunes y raras. [11]
En 2009, un estudio de casos y controles de 187 pacientes con cáncer de mama triple negativo describió un aumento del 2,5% en el riesgo de cáncer de mama triple negativo en mujeres que usaron anticonceptivos orales (AO) durante más de un año, en comparación con mujeres que usaron AO durante menos de un año o nunca. [12] El aumento del riesgo de cáncer de mama triple negativo fue del 4,2% entre las mujeres de 40 años o menos que usaron AO durante más de un año, mientras que no hubo un aumento del riesgo para las mujeres entre 41 y 45 años. Además, a medida que aumentaba la duración del uso de AO, aumentaba el riesgo de cáncer de mama triple negativo.
La clasificación del cáncer de mama se utiliza para evaluar el tumor y decidir el tratamiento y el pronóstico. La clasificación se puede realizar utilizando características moleculares , inmunohistoquímicas y clínicas. [13] Uno de los tipos de clasificación importantes es el estado del receptor , porque identifica aquellos cánceres que tienen tratamientos específicos dirigidos disponibles. Los tumores de cáncer de mama se han clasificado tradicionalmente utilizando inmunohistoquímica como uno de cuatro tipos: [13]
Existen terapias dirigidas para los cánceres con receptores de estrógeno y progesterona y, más recientemente, para los cánceres con receptores HER2, pero no existen terapias dirigidas para el cáncer de mama triple negativo en general. [13]
El nivel umbral para la positividad del receptor hormonal se modificó en 2010 y ahora requiere que se encuentren más del 1 % de núcleos tumorales positivos en la muestra del tumor. [14]
Las técnicas más nuevas para categorizar el cáncer de mama se basan en la expresión genética en el tumor, que clasifica el cáncer de mama en: [15] [16]
con un 7% de subtipo desconocido. HR indica receptor hormonal y +/- indica estado positivo o negativo.
El subtipo basal-like tiene muchas características superpuestas al TNBC y además de ser receptor negativo, tiene una mayor expresión de citoqueratinas basales. [15] El 85% de los tumores basal-like son TNBC. [13]
Los subtipos se utilizan para intentar definir mejores tratamientos o un pronóstico más preciso. Sin embargo, no existe una clasificación estándar para los subtipos de TNBC. [13] Aunque el TNBC tiene una variedad de subtipos diferentes que pueden variar según cómo se determinen, hasta la fecha la enfermedad todavía se trata uniformemente con quimioterapia, aunque pueden tener tratamientos dirigidos adicionales. [13] Una de las clasificaciones de subtipos populares para el TNBC es: [13] [14] [17]
La mayoría de los TNBC son carcinomas invasivos sin ningún tipo especial . Los siguientes tumores de mama más raros tienen una mayor proporción de TNBC: [18]
El cáncer de mama triple negativo tiene más probabilidades de volver a aparecer en los primeros cinco años después del tratamiento que otros tipos de cáncer de mama. Sin embargo, después de cinco años, la probabilidad de recurrencia es mucho menor que en el caso de otros tipos de cáncer de mama. [19] El riesgo de recurrencia alcanza su punto máximo a los tres años del diagnóstico y se reduce después de ese tiempo. [20]
La supervivencia del cáncer se basa generalmente en las tasas de supervivencia a 5 años, que es la tasa de supervivencia comparada con la de las mujeres sin cáncer de mama y se basa en el estadio en el que se diagnostica el cáncer por primera vez. Estas estadísticas no se aplican si el cáncer regresa después del tratamiento. [6]
Aproximadamente el 25% de los pacientes con enfermedad localizada sufrirán una recaída con metástasis distante, también conocida como estadio IV. [20] La supervivencia media desde el diagnóstico de metástasis es de alrededor de 12 meses. [20] La metástasis en el cáncer de mama triple negativo es diferente de otros cánceres de mama, con una tendencia a propagarse al cerebro y otros órganos como los pulmones y el hígado y una menor tendencia a propagarse a los huesos. [20]
El tratamiento estándar es cirugía con quimioterapia adyuvante y radioterapia.
La cirugía se utiliza principalmente para la enfermedad en etapa temprana y puede ser una tumorectomía o una mastectomía. Los estudios han demostrado que la supervivencia general con tumorectomía y radioterapia fue igual o mayor que con una mastectomía para pacientes con cáncer de mama triple negativo. [21]
La quimioterapia neoadyuvante (antes de la cirugía) se utiliza con mucha frecuencia para los cánceres de mama triple negativos, ya que son más susceptibles a los regímenes basados en platino, lo que permite una mayor tasa de cirugías de conservación de la mama. Se pueden obtener detalles importantes sobre la respuesta individual de cánceres particulares evaluando la respuesta a esta forma de quimioterapia. Sin embargo, la mejora en la conservación de la mama es solo del 10 al 15% y las pistas sobre la respuesta individual han demostrado de manera concluyente que mejoran los resultados.
El cáncer de mama triple negativo en etapa temprana generalmente es muy susceptible a la quimioterapia y puede conducir a una respuesta patológica completa (pCR), es decir, no hay células cancerosas detectables en la mama ni en los ganglios linfáticos. [22] Aunque esto no siempre se traduce en una supervivencia general.
La quimioterapia utilizada para tratar cánceres en etapa temprana son: [22]
La enfermedad en etapa avanzada se conoce como cáncer de mama triple negativo metastásico (mTNBC).
El tratamiento depende de si el tumor presenta un resultado positivo en la prueba de detección de la proteína PD-L1 (ligando 1 de células de muerte programada) o una mutación del gen BRCA. También conocida como inmunoterapia, la presencia de PD-L1 en las células cancerosas se acopla con un receptor PD-1 asociado en las células T inmunodepresoras del propio cuerpo, lo que evita que las células T sigan atacando a la célula cancerosa. Al bloquear estos receptores, las células T pueden atacar tanto a las células cancerosas como a las células sanas.
La Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) recomienda el siguiente tratamiento para el cáncer de mama triple negativo metastásico: [23]
Sacituzumab govitecan (Trodelvy) es un anticuerpo anti-Trop-2 ligado a SN-38, desarrollado por Immunomedics Inc. (ahora Gilead Sciences ). Fue aprobado por la FDA el 22 de abril de 2020 para el tratamiento del cáncer de mama triple negativo metastásico. [24] Sacituzumab govitecan había recibido previamente designaciones de revisión prioritaria , terapia innovadora y vía rápida de la FDA . [24]
Los inhibidores de la angiogénesis y del EGFR (HER-1) se prueban con frecuencia en entornos experimentales y han demostrado eficacia. [25] Las modalidades de tratamiento no están suficientemente establecidas para su uso normal y no está claro en qué etapa se utilizan mejor y qué pacientes se beneficiarían.
En 2009 se estaban probando varias estrategias nuevas para el TNBC en ensayos clínicos, [26] incluido el inhibidor de PARP BSI 201 , [27] NK012 . [28]
Un nuevo conjugado anticuerpo-fármaco conocido como glembatumumab vedotin (CDX-011), que se dirige a la proteína GPNMB , también ha mostrado resultados alentadores en ensayos clínicos en 2009. [29]
Los inhibidores de PARP habían mostrado resultados prometedores en los primeros ensayos [27] pero fracasaron en algunos ensayos posteriores. [30]
En noviembre de 2013 se inició un ensayo clínico de fase II de aprobación acelerada (METRIC) que investiga glembatumumab vedotin versus capecitabina y se espera que inscriba a 300 pacientes con TNBC metastásico que expresa GPNMB. [31]
En junio de 2016, tres ensayos en etapa temprana informaron los resultados de TNBC para IMMU-132 , Vantictumab y atezolizumab en combinación con la quimioterapia nab-paclitaxel . [32]
En 2019, CytoDyn inició un ensayo de fase 1b/2 con su anticuerpo monoclonal humanizado, leronlimab ( PRO 140 ), en combinación con quimioterapia tras los sólidos resultados en modelos murinos animales. Entre otros mecanismos de acción, se cree que el leronlimab inhibe la metástasis al inhibir el receptor CCR5 en las superficies celulares, que se expresa comúnmente en el cáncer de mama triple negativo. El 11 de noviembre de 2019, CytoDyn informó que el primer paciente con TNBC inyectado según su protocolo ingenuo (no tratado previamente para cáncer de mama triple negativo) demostró niveles significativamente reducidos de células tumorales circulantes (CTC) y una disminución del tamaño del tumor en intervalos de observación de dos y cinco semanas en comparación con las observaciones iniciales. Las CTC son un posible criterio de valoración sustituto en los ensayos oncológicos, y los niveles reducidos sugieren un beneficio clínico a largo plazo. [33] [34]
A partir de 2022, se está investigando [actualizar]una combinación de ostarina , un modulador selectivo del receptor de andrógenos , y sabizabulina en un ensayo de fase II. [35]
Los cánceres de mama triple negativos (TNBC) tienen, en promedio, una captación de flúor-18 fluorodesoxiglucosa (FDG) significativamente mayor (medida por los valores SUVmax) en comparación con la captación en tumores ER+/PR+/HER2- utilizando tomografía por emisión de positrones con flúor-18 fluorodesoxiglucosa ( FDG-PET ). [36] Se especula que la glucólisis mejorada en estos tumores probablemente esté relacionada con su biología agresiva. La galectina-1 en el TNBC es una proteína de unión a la beta-galactosidasa que protege a las células cancerosas de los efectos de la radioterapia al suprimir la apoptosis inducida por doxorrubicina antitumoral, y dado que este mecanismo de inmunosupresión es mayor en el TNBC que en otros cánceres, la Gal-1 ha demostrado ser prometedora como marcador terapéutico del TNBC. [37]
Otro marcador terapéutico del TNBC examina las células T reguladoras (Treg) y la presencia de Treg CCR2-positivas que causan una disminución en la activación de las células T citotóxicas CD8-positivas, lo que resulta en la promoción del crecimiento del tumor y la metástasis a medida que el microambiente del tumor se infiltra con Treg. [38]
La metformina, un fármaco ampliamente utilizado contra la diabetes, es prometedora para el tratamiento del cáncer de mama triple negativo. [39] Además, la metformina puede influir en las células cancerosas a través de efectos indirectos (mediados por la insulina), o puede afectar directamente la proliferación celular y la apoptosis de las células cancerosas. Los estudios de laboratorio epidemiológicos y preclínicos indican que la metformina tiene efectos antitumorales, a través de al menos dos mecanismos, ambos relacionados con la activación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK). En 2009 se está planificando un ensayo de fase III a gran escala de la metformina en el contexto adyuvante del cáncer de mama. [40]
Las células de cáncer de mama triple negativo dependen de la glutatión-S-transferasa Pi1, y un inhibidor (LAS17) muestra resultados alentadores en un estudio preclínico. [41]