Los antagomirs , también conocidos como anti-miRs , son una clase de oligonucleótidos diseñados químicamente para silenciar microARN endógenos (también conocidos como miARN o miRs). [1] [2] [3]
Los antagomires son un tipo de oligonucleótidos antisentido , ya que su secuencia es complementaria a su diana de miRNA específica. Su estructura tiene modificaciones para hacerlos más resistentes a la degradación. Estas incluyen grupos 2'- metoxi en el azúcar ribosa , cadenas principales con enlaces fosforotioato y conjugación de colesterol en el extremo 3'. [4]
Los antagomires son inhibidores de microARN que se unen a los microARN y evitan que se unan a una molécula de ARNm diana , y la consiguiente degradación de ese ARNm a través del complejo de silenciamiento inducido por ARN (RISC). Debido a la promiscuidad de los microARN , cada uno de los cuales regula múltiples ARNm, los antagomires pueden afectar potencialmente la expresión de muchas moléculas de ARNm diferentes además del objetivo deseado.
Los blockmirs son moléculas diseñadas de manera similar que, por otro lado, están diseñadas para tener una secuencia que es complementaria a una secuencia de ARNm que es el objetivo de un microARN . Al unirse a una región no traducida de un ARNm, los blockmirs bloquean estéricamente a los microARN para que no se unan al mismo sitio. Debido a que los blockmirs se unen a ARNm individuales y no a miARN, su actividad es más predecible que la de los antagomirs y es menos probable que causen efectos fuera del objetivo. [5]
Los antagomires se utilizan como método para inhibir de forma constitutiva la actividad de microARN específicos asociados con enfermedades. Por ejemplo, los antagomires contra el miR-21 se han utilizado con éxito para inhibir la fibrosis del corazón [6] y del pulmón. [7]
El método principal para utilizar la tecnología de microARN para atacar al virus de la hepatitis C (VHC) es inactivar el microARN específico del hígado . El miARN-122 se une a la región no traducida 5' de la cadena de ARNm del VHC y, al contrario de la función normal del miARN de reprimir el ARNm, en realidad regula positivamente la expresión del virus de la hepatitis C. Por lo tanto, el objetivo terapéutico en tal caso sería evitar que el miARN-122 se una al ARNm del VHC para evitar que este ARNm se exprese. Sin embargo, el miARN-122 también regula el colesterol ( HDL ) y la actividad de los genes supresores de tumores ( oncogenes ). Esto significa que no solo se reducirá la infección por VHC al inactivar el microARN-122, sino que también se reducirá la actividad de los genes supresores de tumores , lo que podría conducir al cáncer de hígado . Para atacar específicamente al ARNm del VHC (en lugar de al miRNA-122 en su totalidad), se ha desarrollado la tecnología Blockmir para atacar únicamente al ARNm del VHC, evitando así cualquier tipo de alteración de la expresión de oncogenes . Esto se puede lograr diseñando un Blockmir que coincida con la semilla 1. [ cita requerida ]
La inhibición del microARN-33a/b en ratones conduce a un aumento de los niveles de lipoproteína de alta densidad (HDL) en sangre. Abca1 es esencial para la producción de precursores de HDL en las células hepáticas. En los macrófagos , Abca1 excreta colesterol de las lipoproteínas oxidadas que transportan colesterol y, por lo tanto, contrarresta las placas ateroscleróticas . A partir de esto, se plantea la hipótesis de que el microARN-33 afecta a las HDL a través de la regulación de Abca1. Por lo tanto, para dirigir la regulación de Abca1, se puede desarrollar un blockmir que se una específicamente a las moléculas de ARNm de Abca1, bloqueando así su sitio de miARN y regulando positivamente su expresión. Tal aplicación de la tecnología blockmir podría conducir a un aumento general de los niveles de HDL. [ cita requerida ]
La inhibición de microARN-103/107 en ratones conduce a un aumento de la sensibilidad a la insulina y la señalización [8] Se ha demostrado anteriormente que los ratones deficientes en caveolina-1 muestran resistencia a la insulina. La inhibición de microARN-103/107 en ratones deficientes en caveolina-1 no tuvo efecto sobre la sensibilidad a la insulina y la señalización. Por lo tanto, el microARN-103/107 puede afectar la sensibilidad a la insulina al dirigirse a la caveolina-1. [9]
Se ha demostrado que el blockmir CD5-2 inhibe la interacción entre miR-27 y VE-cadherina , mejorando la recuperación de una lesión isquémica en ratones. [10] También se ha demostrado que el fármaco mejora la infiltración de células T en combinación con inmunoterapia en modelos de cáncer de páncreas en ratones . [11]