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miR-122

El miR-122 es un miRNA que se conserva entre las especies de vertebrados . El miR-122 no está presente en los invertebrados y no se han detectado parálogos cercanos del miR-122. [1] El miR-122 se expresa en gran medida en el hígado , donde se lo ha implicado como regulador del metabolismo de los ácidos grasos en estudios con ratones. Los niveles reducidos de miR-122 se asocian con el carcinoma hepatocelular . El miR-122 también desempeña un papel positivo importante en la regulación de la replicación del virus de la hepatitis C.

Expresión y regulación

El miR-122 se identificó originalmente mediante la clonación de microARN específicos de tejido en ratones. [2] La expresión específica del hígado de miR-122 se conserva en el pez cebra . [3] La expresión de miR-122 aumenta durante la embriogénesis hasta que constituye el 72% del miARN total en el hígado humano adulto, lo que lo convierte en uno de los miARN más expresados ​​en cualquier tejido. [4] En los humanos, miR-122 está codificado en un solo locus genómico en el cromosoma 18. La transcripción primaria de miR-122 (pri-miR-122) es un ARN largo no codificante . La transcripción está regulada por HNF4α . [5] El consenso del precursor de horquilla de miR-122 que se muestra aquí se predice en función del apareamiento de bases y la conservación entre especies. La secuencia madura se escinde del brazo 5' de la horquilla. [2] [6]

Hay evidencia de que miR-122 está regulado por Rev-ErbA alfa , que está involucrado en la expresión génica circadiana , lo que sugiere que miR-122 es un regulador metabólico circadiano . miR-122 regula la expresión de varias moléculas de ARNm que son importantes en el ciclo circadiano, como PPARβ/δ . [7] El miR-122 maduro está sujeto a modificación por la poli(A) polimerasa GLD-2, que agrega una única adenosina al extremo 3' de miRNA . Esto da como resultado un aumento en la estabilidad de miR-122. [8]

Objetivos

El miR-122 regula la síntesis de la proteína CAT-1 uniéndose a sitios en el 3'UTR del ARNm de modo que la traducción se reprime y el ARNm se dirige a los cuerpos P. Esta represión puede ser aliviada por la proteína HuR , que se libera del núcleo en condiciones de estrés celular y se une al 3'UTR de CAT-1. La interacción de HuR conduce a la liberación del ARNm de los cuerpos P y a la reanudación de la traducción activa. [9]

Se han identificado otros objetivos de miR-122, incluidos CD320 , AldoA y BCKDK , mediante análisis de microarrays de cambios en la expresión de ARNm en el hígado de ratones tratados con inhibidores de miR-122. [10] [11] [12] El efecto general de la inhibición de miR-122 es reducir el nivel de colesterol plasmático , aunque las vías implicadas en esta regulación no se han dilucidado por completo. miR-122 también regula la homeostasis sistémica del hierro a través de los ARNm objetivo Hjv y Hfe . [13] La inhibición de miR-122 en ratones o primates no produce ninguna toxicidad hepática detectable . [14]

Papel en el cáncer

Los niveles de miR-122 se reducen con frecuencia en el carcinoma hepatocelular (CHC) en comparación con el hígado normal, y los niveles bajos de miR-122 se correlacionan con un mal pronóstico . [15] [16] La sobreexpresión de miR-122 reduce las propiedades tumorigénicas en las líneas celulares de CHC, lo que sugiere que funciona como un gen supresor de tumores y aumenta la respuesta de las células a los fármacos quimioterapéuticos sorafenib y doxorrubicina . [17] [18] Varios genes diana de miR-122 se han implicado en la tumorigénesis, incluidos ADAM10 , IGF1R , CCNG1 y ADAM17 . [17] [18] [19]

Inmunidad innata

Estudios recientes demostraron que miR-122 puede regular directamente diferentes aspectos de la vía de señalización de interferones (IFN) [20] [21] para mejorar la inducción de genes antivirales y la inhibición de varios virus. [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] Además, se ha demostrado que miR-122 se dirige a varios genes, [31] [32] [29] [33] [28] lo que resulta en una mejora de la señalización de IFN y la posterior inmunidad innata antiviral. [31] [27] El tratamiento con interferones (IFN, incluye interferón tipo I y III) conduce a una reducción significativa en la expresión del miR-122 específico del hígado. [21] [34] [35] [36] [28] Las células HepG2 con microARN-122 sobreexpresado generan una respuesta eficaz de interferón antiviral y una respuesta inmune innata al virus de la hepatitis C (VHC), otros virus de ARN y miméticos virales (por ejemplo, poli(I:C)). [22]

Regulación del VHC

Estudios recientes han demostrado que la replicación del virus de la hepatitis C (VHC) depende de la expresión de miR-122. [37] miR-122 regula el VHC uniéndose directamente a dos sitios adyacentes cerca del extremo 5' del ARN del VHC. [38] Aunque estos experimentos se llevaron a cabo utilizando ARN del VHC de genotipo 1a y 1b, los sitios de unión de miR-122 están altamente conservados en diferentes genotipos, y miR-122 también es necesario para la replicación del VHC de tipo 2a infeccioso. [39] Como los miRNA generalmente funcionan para reprimir la expresión génica uniéndose a sitios 3'UTR, esta regulación positiva de la replicación viral a través de un 5'UTR representa una función novedosa para miR-122. El mecanismo de regulación aún no está claro. miR-122 estimula la traducción del ARN del VHC, pero no en una medida suficiente para explicar sus efectos sobre la replicación viral, lo que indica que también debe regularse una segunda etapa del ciclo de replicación viral. [40] [41] La síntesis de ARN del VHC no se ve afectada por miR-122, lo que sugiere que puede producirse la regulación de otros procesos como la estabilidad del ARN. [42] [43] No se ha determinado por completo hasta qué punto el complejo de silenciamiento inducido por miARN (miRISC) está involucrado en esta regulación. Las proteínas Argonauta (Ago1–4), que son esenciales para la represión dirigida por miARN, parecen ser necesarias para que miR-122 regule el VHC, [44] aunque la sobreexpresión de miR-122 puede superar este requisito. [45] La estructura cristalina de Ago2:miR-122 unida al sitio de unión de miR-122 en el extremo 5' del genoma del VHC, en combinación con experimentos funcionales, sugiere que el ARN viral ha evolucionado para maximizar la protección de las exorribonucleasas citoplasmáticas alterando el comportamiento molecular de Ago2. [46] Otro componente de miRISC, la helicasa de ARN DEAD-box DDX6, no desempeña ningún papel en la replicación del VHC facilitada por miR-122. [47]

La terapia actual contra el VHC, compuesta por PEG-IFNα más ribavirina, es poco tolerada y frecuentemente ineficaz, [48] [26] por lo que existe una necesidad urgente de nuevos fármacos, y los inhibidores de miR-122 son una posibilidad atractiva. La asociación entre niveles bajos de miR-122 y carcinoma hepatocelular sugiere que será necesario tener precaución al probar inhibidores de miR-122, y que el tratamiento a largo plazo podría ser indeseable. Sin embargo, miR-122 es un objetivo prometedor, ya que puede inhibirse de manera muy selectiva y eficaz con oligonucleótidos antisentido, y como es un factor hospedador conservado, se espera que el virus no pueda adquirir mutaciones de resistencia a un tratamiento anti-miR-122. Además, la ingeniería de células HepG2 para expresar miR-122 (célula HepG2-HFL, células HepG2 que expresan miR-122) genera una respuesta inmune innata basada en interferón-lambda (IFNλ) antiviral eficaz contra la infección por el virus de la hepatitis C (VHC). [22] [25] Las células HepG2 (que expresan miR-122 de manera estable) produjeron una respuesta de IFN (interferones tipo I y tipo III) más robusta cuando se las expuso a otros virus de ARN [IAV-ΔNS1 y SeV] y miméticos virales que las células Huh-7 y Huh-7.5. El VHC induce una respuesta de IFN-λ (IL28 e IL29), ISG y citocinas en estas células HepG2 con expresión estable de miR-122. [22] [23] [24] [31] [27]

Inhibidor miravirsen

En 2017, Santaris Pharma estaba desarrollando miravirsen , un oligonucleótido antisentido basado en ácido nucleico bloqueado que inhibe miR-122, como un posible tratamiento para la hepatitis C. [49]

Uso como biomarcador

Recientemente se ha estudiado el miR-122 como posible biomarcador de diversas enfermedades hepáticas. Se ha confirmado que un cambio en los niveles de miR-122 en la sangre es un indicador de daño hepático inducido por virus, alcohol y sustancias químicas [50] [51] [52] , así como de rechazo de trasplantes después de un trasplante de hígado . [53] [54] Este cambio se observa antes de que aumente la actividad de la aminotransferasa , lo que lo convierte en un indicador temprano de enfermedad hepática y daño hepatocelular de los injertos de hígado antes del trasplante de hígado. [53] [55]

Se han realizado numerosas investigaciones sobre el uso de miR-122 como biomarcador de la hepatitis C. Si bien algunos estudios cuestionan su eficacia para diagnosticar la hepatitis C, [56] otras investigaciones indican que puede ser útil para diagnosticar formas específicas de hepatitis. [57] Además, los niveles reducidos de miR-122 en biopsias de hígado se han relacionado con una cepa de hepatitis C que es resistente a la terapia con interferón . [26]

También se ha sugerido que el miR-122 es un biomarcador de la lesión hepática inducida por hepatectomía en pacientes con carcinoma hepatocelular . [58]

La detección de miR-122 y otros microARN en fluidos corporales como la sangre puede verse interferida por heparina contaminada. El anticoagulante comúnmente utilizado , heparina, inhibe profundamente la reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR) utilizada para la cuantificación de microARN. [59] [60]

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