La terapia de privación de andrógenos ( ADT ), también llamada terapia de ablación de andrógenos o terapia de supresión de andrógenos , es una terapia antihormonal cuyo principal uso es en el tratamiento del cáncer de próstata . Las células del cáncer de próstata generalmente requieren hormonas andrógenas , como la testosterona , para crecer. La ADT reduce los niveles de hormonas andrógenas, con medicamentos o cirugía , para evitar que las células del cáncer de próstata crezcan. [1] Los enfoques farmacéuticos incluyen antiandrógenos y castración química .
Varios estudios han concluido que la terapia de privación de andrógenos ha demostrado ser beneficiosa en pacientes con enfermedad metastásica y como complemento a la radioterapia en pacientes con enfermedad localmente avanzada, así como en aquellos con enfermedad localizada de riesgo intermedio o alto desfavorable. Sin embargo, en pacientes con cáncer de próstata de bajo riesgo, la terapia de privación de andrógenos no ha demostrado ninguna ventaja en términos de supervivencia y ha provocado daños significativos, como impotencia, diabetes y pérdida ósea. [2] [3] [4] [5] [6]
La terapia también puede eliminar las células cancerosas al inducir la senescencia inducida por la privación de andrógenos . [7] La reducción de los niveles de andrógenos o impedir que entren en las células del cáncer de próstata a menudo hace que el cáncer de próstata se reduzca o crezca más lentamente durante un tiempo. Sin embargo, este tratamiento debe combinarse con radioterapia (RT) [8] porque la TPA por sí sola no erradica el cáncer ; solo disminuye su agresividad. [9]
Consiste en extirpar los testículos , el órgano donde se sintetizan los andrógenos , al paciente oncológico. Es el tratamiento más radical para acabar con la producción de andrógenos. Además es el más sencillo y el menos costoso. La principal desventaja es que la castración quirúrgica es un método permanente.
La síntesis de testosterona está mediada por una cadena de procesos que comienzan en el cerebro. Cuando el cuerpo detecta un nivel bajo de testosterona, el hipotálamo comienza a producir LHRH . La LHRH activa la síntesis de LH (hormona luteinizante) dentro de la glándula pituitaria. La LH induce la síntesis de testosterona dentro de los testículos. [10] Hay dos medicamentos diferentes, agonistas y antagonistas de LHRH, que reducen la cantidad de testosterona producida por los testículos. Funcionan inhibiendo la formación de LH en la glándula pituitaria. Los agonistas de LHRH producen un aumento repentino en los niveles de testosterona seguido de una gran caída, proceso llamado brote , mientras que los antagonistas de LHRH disminuyen directamente la cantidad de testosterona. Los agonistas y antagonistas de LHRH utilizados en la terapia de privación de andrógenos incluyen leuprorelina (leuprolida) , goserelina , triptorelina , histrelina , buserelina y degarelix .
Estos medicamentos se inyectan debajo de la piel y logran el mismo resultado que la castración quirúrgica . La castración química puede ser preferible a la castración quirúrgica [ cita requerida ] ya que mantiene intactos los testículos.
Las glándulas suprarrenales fueron descubiertas como otro centro de producción de andrógenos incluso después de un proceso de castración. Por lo tanto, se desarrolló un tratamiento complementario que utiliza antiandrógenos para bloquear la capacidad del cuerpo de utilizar cualquier andrógeno. Las células de la próstata contienen un receptor de andrógenos (AR), que cuando es estimulado por andrógenos como la testosterona, promueve el crecimiento y mantiene la diferenciación prostática. Sin embargo, estas señales de crecimiento pueden ser problemáticas cuando se producen en una célula cancerosa. Los antiandrógenos pueden ingresar a las células e impedir la unión de la testosterona a las proteínas receptoras, debido a su mayor afinidad por el receptor de andrógenos.
La sexualidad masculina normal parece depender de patrones hormonales muy específicos y complicados que no se comprenden por completo. [12] Un estudio sugiere que la terapia de reemplazo hormonal puede alterar el equilibrio hormonal necesario para la actividad sexual masculina. A medida que los hombres envejecen, los niveles de testosterona disminuyen aproximadamente un 1 % al año después de los 30 años; sin embargo, es importante determinar si los niveles bajos de testosterona se deben al envejecimiento normal o a una enfermedad, como el hipogonadismo. [13] La testosterona desempeña un papel importante en el funcionamiento sexual; por lo tanto, la disminución natural de los niveles de testosterona puede conducir a una reducción del funcionamiento sexual normal. Una mayor disminución de la testosterona sérica puede tener un impacto negativo en la función sexual normal, lo que conduce a una disminución de la calidad de vida. [14]
La disfunción eréctil no es poco común después de la prostatectomía radical y los hombres que se someten a TAD además de esto es probable que muestren un mayor deterioro en su capacidad para participar en relaciones sexuales con penetración, así como su deseo de hacerlo. [13] Un estudio que analiza las diferencias entre el uso de GnRH-A (y supresor de andrógenos) o una orquiectomía informa diferencias en el interés sexual, la experiencia de erecciones y la prevalencia de participación en la actividad sexual. Los hombres que informaron no tener interés sexual aumentaron del 27,6% al 63,6% después de la orquiectomía, y del 31,7% al 58,0% después de la GnRH-A; los hombres que no experimentaron erecciones aumentaron del 35,0% al 78,6%; y los hombres que no informaron participar en actividad sexual aumentaron del 47,9% al 82,8% después de la orquiectomía y del 45,0% al 80,2%. [14] Este estudio sugiere que la GnRH-A y la orquiectomía tuvieron efectos similares en el funcionamiento sexual. Un círculo vicioso en el que la disminución de los niveles de testosterona conduce a una disminución de la actividad sexual, lo que a su vez hace que los niveles de testosterona libre y total disminuyan aún más. [12] Esto demuestra la importancia de los andrógenos para mantener las estructuras y funciones sexuales. [12] [15]
Efectos adversos
Aunque la acción sobre el eje androgénico tiene un claro beneficio terapéutico, su eficacia es temporal, ya que las células tumorales de próstata se adaptan para sobrevivir y crecer. Se ha demostrado que la eliminación de los andrógenos activa la transición epitelial-mesenquimal (EMT), la transdiferenciación neuroendocrina (NEtD) y programas genéticos similares a los de las células madre cancerosas . [16]
La EMT ha establecido funciones en la promoción de fenotipos biológicos asociados con la progresión tumoral (migración/invasión, supervivencia de células tumorales, propiedades similares a las de las células madre cancerosas, resistencia a la radiación y la quimioterapia) en múltiples tipos de cáncer humano.
La NEtD en el cáncer de próstata se asocia con resistencia a la terapia, metástasis visceral y enfermedad agresiva.
Los fenotipos de células madre cancerosas están asociados con la recurrencia de la enfermedad, la metástasis y la supervivencia celular en la circulación como células tumorales circulantes .
Por lo tanto, la activación de estos programas a través de la inhibición del eje andrógeno proporciona un mecanismo por el cual las células tumorales pueden adaptarse para promover la recurrencia y progresión de la enfermedad. [11]
La orquiectomía, los análogos de LHRH y los antagonistas de LHRH pueden causar efectos secundarios similares, debido a cambios en los niveles de hormonas sexuales (testosterona). [17]
Se ha desarrollado un programa para que los pacientes y sus parejas reconozcan y manejen los efectos secundarios más molestos de la terapia de privación de andrógenos. Uno de los programas se basa en el libro de 2014 "Androgen Deprivation Therapy: An Essential Guide for Prostate Cancer Patients and Their Loved Ones", que cuenta con el aval de la Asociación Urológica Canadiense. [18]
Estudios recientes han demostrado que el TAD puede aumentar el riesgo de enfermedad de Alzheimer o demencia. [19] El aumento del riesgo puede estar asociado con la duración del TAD. [20] Si bien algunos estudios informan una disminución en ciertas áreas de la función cognitiva, como las habilidades espaciales , la atención y la memoria verbal asociadas con el TAD, la evidencia en su conjunto sigue siendo contradictoria. [21] [22] [23] Las intervenciones preventivas útiles pueden incluir la interacción social , el ejercicio físico y una " dieta mediterránea ", entre otras. [21] Existe un pequeño riesgo adicional de arritmias cardíacas.
^ Perlmutter y Lepor (2007). "Terapia de privación de andrógenos en el tratamiento del cáncer de próstata avanzado". Rev Urol . 9 (Supl 1): S3–8. PMC 1831539 . PMID 17387371.
^ "El cáncer de próstata es el foco de atención de dos estudios, comentario". JAMA Internal Medicine, comunicados de prensa . 14 de julio de 2014.
^ Grace L. Lu-Yao; Peter C. Albertsen; Dirk F. Moore; et al. (septiembre de 2014). "Resultados de supervivencia a quince años después de la terapia de privación primaria de andrógenos para el cáncer de próstata localizado". JAMA Intern. Med . 174 (9): 1460–1467. doi :10.1001/jamainternmed.2014.3028. PMC 5499229. PMID 25023796 .
^ Quoc-Dien Trinh; Deborah Schrag (septiembre de 2014). "Medición de la eficacia de la terapia de privación de andrógenos para el cáncer de próstata en la población de Medicare: los datos adecuados no son lo mismo que los datos perfectos ni son el enemigo de ellos". JAMA Intern. Med . 174 (9): 1468–9. doi :10.1001/jamainternmed.2014.1107. PMID 25023522.
^ Karen E. Hoffman; Jiangong Niu; Yu Shen; et al. (septiembre de 2014). "Variación de los médicos en el tratamiento del cáncer de próstata de bajo riesgo: un estudio de cohorte basado en la población". JAMA Intern. Med . 174 (9): 1450–9. doi :10.1001/jamainternmed.2014.3021. PMC 4372187. PMID 25023650 .
^ ANAHAD O'CONNOR (14 de julio de 2014). "Estudio descarta la terapia con testosterona para el cáncer de próstata en etapa temprana". New York Times . "Hay tantos efectos secundarios asociados con esta terapia y muy poca evidencia que respalde su uso", dijo la Dra. Grace L. Lu-Yao, investigadora del Instituto de Cáncer Rutgers de Nueva Jersey y autora principal del informe, publicado el lunes en JAMA Internal Medicine. "Yo diría que para la mayoría de los pacientes con cáncer de próstata localizado, esta no es una buena opción.
^ Burton, Dominick GA; Giribaldi, Maria G.; Munoz, Anisleidys; Halvorsen, Katherine; Patel, Asmita; Jorda, Merce; Perez-Stable, Carlos; Rai, Priyamvada; Agoulnik, Irina U. (27 de junio de 2013). Agoulnik, Irina U. (ed.). "La senescencia inducida por privación de andrógenos promueve el crecimiento de células de cáncer de próstata refractarias a los andrógenos". PLOS ONE . 8 (6): e68003. Bibcode :2013PLoSO...868003B. doi : 10.1371/journal.pone.0068003 . PMC 3695935 . PMID 23840802.
^ Warde, Padraig; Mason, Malcolm; Ding, Keyue; Kirkbride, Peter; Brundage, Michael; Cowan, Richard; Gospodarowicz, Mary; Sanders, Karen; Kostashuk, Edmund; Swanson, Greg; Barber, Jim; Hiltz, Andrea; Parmar, Mahesh KB; Sathya, Jinka; Anderson, John; Hayter, Charles; Hetherington, John; Sydes, Matthew R.; Parulekar, Wendy; para los investigadores del NCIC CTG PR.3/MRC UK PR07 (2011). "Terapia combinada de privación de andrógenos y radioterapia para el cáncer de próstata localmente avanzado: un ensayo aleatorizado de fase 3". The Lancet . 378 (9809): S2104–2111. doi :10.1016/s0140-6736(11)61095-7. Número de modelo : PMID 22056152 .{{cite journal}}: CS1 maint: nombres numéricos: lista de autores ( enlace )"Terapia combinada de privación de andrógenos y radioterapia para el cáncer de próstata localmente avanzado: un estudio aleatorizado de fase 3"
^ Ciencia diaria
^ Guía sobre el cáncer de próstata
^ ab Nouri, M; Ratther, E; Stylianou, N; Nelson, CC; Hollier, BG; Williams, ED (2014). "Plasticidad mesenquimal epitelial inducida por terapia dirigida a andrógenos y transdiferenciación neuroendocrina en el cáncer de próstata: una oportunidad para la intervención". Front Oncol . 4 : 370. doi : 10.3389/fonc.2014.00370 . PMC 4274903 . PMID 25566507.
^ abc Mazzola, CR; Mulhall, JP (2012). "Impacto de la terapia de privación de andrógenos en la función sexual". Revista asiática de andrología . 14 (2): 198–203. doi :10.1038/aja.2011.106. PMC 3735098 . PMID 22231298.
^ ab (2012). Terapia con testosterona: ¿La clave para la vitalidad masculina? Recuperado de: http://www.mayoclinic.com/health/testosterone-therapy/MC00030
^ "Deficiencia de testosterona" . Consultado el 5 de mayo de 2015 .
^ Nouri M, Caradec J, Lubik AA, Li N, Hollier BG, Takhar M, Altimirano-Dimas M, Chen M, Roshan-Moniri M, Butler M, Lehman M, Bishop J, Truong S, Huang SC, Cochrane D, Cox M, Collins C, Gleave M, Erho N, Alshalafa M, Davicioni E, Nelson C, Gregory-Evans S, Karnes RJ, Jenkins RB, Klein EA, Buttyan R (enero de 2017). "Reprogramación del desarrollo inducida por terapia de células de cáncer de próstata y resistencia adquirida a la terapia". Oncotarget . 8 (12): 18949–18967. doi :10.18632/oncotarget.14850. PMC 5386661 . PMID 28145883.
^ Resumen en Medline
^ VIDAenADT
^ Javadevappa, Ravishankar; Chhatre, Sumedha; Malkowicz, Bruce; Parikh, Ravi; Guzzo, Thomas; Wein, Alan (3 de julio de 2019). "Asociación entre el uso de terapia de privación de andrógenos y el diagnóstico de demencia en hombres con cáncer de próstata". JAMA Network Open . 20192 (7): e196562. doi :10.1001/jamanetworkopen.2019.6562. PMC 6613289 . PMID 31268539.
^ Nead, Kevin T.; Gaskin, Greg; Chester, Cariad; Swisher-McClure, Samuel; Dudley, Joel T.; Leeper, Nicholas J.; Shah, Nigam H. (20 de febrero de 2016). "Terapia de privación de andrógenos y riesgo futuro de enfermedad de Alzheimer". Revista de oncología clínica . 34 (6): 566–571. doi :10.1200/JCO.2015.63.6266. ISSN 1527-7755. PMC 5070576 . PMID 26644522.
^ ab Cherrier, Monique M.; Higano, Celestia S. (1 de febrero de 2020). "Impacto de la terapia de privación de andrógenos en el estado de ánimo, la cognición y el riesgo de EA". Oncología urológica: seminarios e investigaciones originales . 38 (2): 53–61. doi : 10.1016/j.urolonc.2019.01.021 . ISSN 1078-1439. PMID 30862408.
^ Jamadar, Rhoda J; Winters, Mary J; Maki, Pauline M (marzo de 2012). "Cambios cognitivos asociados con la terapia de reemplazo hormonal (ADT): una revisión de la literatura". Revista asiática de andrología . 14 (2): 232–238. doi :10.1038/aja.2011.107. ISSN 1008-682X. PMC 3735092 . PMID 22343495.
^ McHugh, Deaglan J.; Root, James C.; Nelson, Christian J.; Morris, Michael J. (1 de abril de 2018). "Terapia de privación de andrógenos, demencia y disfunción cognitiva en hombres con cáncer de próstata: ¿cuánto humo y cuánto fuego?". Cáncer . 124 (7): 1326–1334. doi :10.1002/cncr.31153. ISSN 0008-543X. PMC 5885282 . PMID 29338083. En cuanto al deterioro cognitivo, aunque los autores ofrecen una justificación biológicamente sólida para el desarrollo del deterioro cognitivo en el TPA, muchos de los estudios son pequeños, metodológicamente defectuosos, pero provocan hipótesis. No forman un cuerpo de trabajo que pueda respaldar de forma independiente una conclusión o un cambio en la práctica.
