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Sortilina 1

La sortilina ( SORT1 ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen SORT1 en el cromosoma 1 . [5] Esta proteína es una glicoproteína de membrana de tipo I en la familia de receptores de clasificación de proteínas vacuolares clasificadoras 10 (Vps10p). Si bien se expresa de manera ubicua en muchos tejidos, [6] la sortilina es más abundante en el sistema nervioso central . [7] A nivel celular, la sortilina funciona en el transporte de proteínas entre el aparato de Golgi , el endosoma , el lisosoma y la membrana plasmática , lo que lleva a su participación en múltiples procesos biológicos como el metabolismo de la glucosa y los lípidos , así como en el desarrollo neuronal y la muerte celular . [8] [9] [10] [11] [12] Además, la función y el papel de la sortilina están surgiendo ahora en varias enfermedades humanas importantes, como la hipertensión , la aterosclerosis , la enfermedad de las arterias coronarias , la enfermedad de Alzheimer y el cáncer . [13] [14] [15] [16] El gen SORT1 también contiene uno de los 27 loci asociados con un mayor riesgo de enfermedad de las arterias coronarias. [17]

Estructura

Gene

El gen SORT1 reside en el cromosoma 1 en la banda 1p13.3 e incluye 23 exones . [5] Este gen codifica 2 isoformas mediante empalme alternativo . [18]

Proteína

La sortilina es un miembro de la familia de receptores de clasificación Vps10p. [7] Los estudios de cristalización de la proteína revelan que, cuando forma un complejo con el ligando neurotensina , el ectodominio Vps10 de la sortilina forma una estructura de hélice beta de diez palas con un túnel interno que contiene múltiples sitios de unión al ligando . [19] Para evitar la unión prematura del ligando durante su síntesis , la proteína precursora de sortilina contiene un propéptido de 44 aminoácidos que sirve como chaperona para el dominio Vps10p. [20] Además, se han detectado dos bucles hidrofóbicos en este dominio que actúan para anclar la proteína en la membrana celular. [21] También se ha demostrado que la sortilina sufre un cambio conformacional y forma un dímero de proteína en condiciones ácidas similares a las que se encuentran en el endosoma , lo que indica un doble mecanismo para la liberación de ligando inducida por un pH bajo y posiblemente una señalización hacia el reciclaje del receptor. [22]

Función

En los seres humanos, la sortilina se expresa en una amplia gama de tipos de células y tejidos como el cerebro , la médula espinal , la glándula suprarrenal , la tiroides , los linfocitos B , los adipocitos , el músculo esquelético y el corazón . [23] Como receptor de clasificación en la superficie celular y en el retículo endoplásmico -aparato de Golgi dentro de la célula, la sortilina participa en el transporte de una amplia variedad de proteínas intracelulares entre la red trans-Golgi, el endosoma, el lisosoma y los gránulos secretores. , así como la membrana plasmática. [8] Esta función molecular permite que la sortilina participe en diversos procesos biológicos, incluido el transporte de GLUT4 a la membrana plasmática de las células grasas y del músculo esquelético en respuesta a la insulina . [9] También media la interacción entre proNGF y el complejo p75NTR :sortilina al actuar como correceptor para señalar la muerte celular. [12] [20] La regulación fina del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) por la sortilina es necesaria para la supervivencia de las células neuronales y tumorales . [24] Además, la sortilina ha sido implicada en el metabolismo del colesterol LDL , la secreción de VLDL y la secreción de PCSK9 y, por lo tanto, desempeña un papel en el desarrollo de lesiones ateroscleróticas . [10] [11] Modula el metabolismo de los lípidos en adipocitos, hepatocitos y macrófagos. [25] Otros procesos que involucran sortilina incluyen endocitosis , [8] regulación negativa de la actividad de la lipoproteína lipasa , [26] diferenciación de miotubos , [27] osificación , [28] y regulación de la expresión genética . [27]

Significación clínica

Dada su función de facilitar la degradación lisosomal o el reciclaje de ligandos en el metabolismo de los lípidos [11] [14] [29] [30] [31] y el sistema neural, [32] la sortilina probablemente desempeña un papel importante en los mecanismos subyacentes y la fisiopatología de aterogénesis y enfermedad de las arterias coronarias, así como en trastornos neurológicos . Por ejemplo, la sortilina ha sido identificada como un receptor importante para el metabolismo de la apolipoproteína E (APOE) cerebral, que está implicada en los mecanismos subyacentes de la enfermedad de Alzheimer. [32] [33] [34] [35] Recientemente también se ha informado sobre un papel importante de la sortilina en el campo de la oncología , ya que se ha detectado en varias líneas celulares cancerosas . En particular, las células epiteliales cancerosas humanas exhibieron niveles elevados de sortilina en comparación con los tejidos epiteliales normales. Además, parece que la sortilina participa en la progresión del cáncer de mama y contribuye a la adhesión e invasión de las células tumorales . [15] [16]

Marcador clínico

En 2007, el cromosoma 1p13.3 fue identificado como un locus prometedor mediante un enfoque de todo el genoma en pacientes con enfermedad de las arterias coronarias. [36] Posteriormente, la evidencia acumulada sugiere que el gen SORT1 en el locus 1p13 es un factor de riesgo importante para la enfermedad de las arterias coronarias, que se atribuye a trastornos del metabolismo de los lípidos . [36] [37] [38] Varios polimorfismos de un solo nucleótido del gen SORT1 tienen una asociación genética entre los niveles de lípidos en sangre sérica y la patogénesis del síndrome cardiometabólico, incluida la obesidad, la hipertensión y la enfermedad de las arterias coronarias. [25] Como se ha establecido el papel de la sortilina en el metabolismo de los lípidos y el desarrollo de la aterosclerosis, un estudio reciente informó además que el aumento de la liberación de sortilina soluble de las plaquetas, medida como sortilina circulante, puede estar asociada con la activación plaquetaria in vivo. [39] Esta observación también indica que la sortilina tiene una aplicación potencial como biomarcador clínico para el diagnóstico y el pronóstico. [10] [39] Además, un estudio de puntuación de riesgo genético de locus múltiples, basado en una combinación de 27 loci, incluido el gen SORT1 , identificó individuos con mayor riesgo de sufrir eventos de enfermedad de las arterias coronarias tanto incidentes como recurrentes, así como un mayor riesgo clínico. beneficiarse del tratamiento con estatinas . El estudio se basó en un estudio de cohorte comunitario (el estudio Malmo Diet and Cancer) y cuatro ensayos controlados aleatorios adicionales de cohortes de prevención primaria (JUPITER y ASCOT) y cohortes de prevención secundaria (CARE y PROVE IT-TIMI 22). [17]

Interacciones

Se ha demostrado que la sortilina interactúa con GGA1 [40] y GGA2 . [8] [40]

Mapa de ruta interactivo

La sortilina participa en interacciones dentro de la gemación de vesículas de la red trans-Golgi y las vías de señalización del BDNF.

Ver también

Referencias

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Otras lecturas

enlaces externos