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Fenotipo secretor asociado a la senescencia

El fenotipo secretor asociado a la senescencia ( SASP ) es un fenotipo asociado con células senescentes en el que esas células secretan altos niveles de citocinas inflamatorias , moduladores inmunes , factores de crecimiento y proteasas . [1] [2] El SASP también puede consistir en exosomas y ectosomas que contienen enzimas, microARN , fragmentos de ADN, quimiocinas y otros factores bioactivos. [3] [4] El receptor de superficie del activador del plasminógeno de la uroquinasa soluble es parte del SASP y se ha utilizado para identificar células senescentes para la terapia senolítica . [5] Inicialmente, el SASP es inmunosupresor (caracterizado por TGF-β1 y TGF-β3 ) y profibrótico , pero progresa para volverse proinflamatorio (caracterizado por IL-1β , IL-6 e IL-8 ) y fibrolítico. [6] [7] El SASP es la causa principal de los efectos perjudiciales de las células senescentes. [4]

La SASP es heterogénea y su composición exacta depende del inductor de células senescentes y del tipo de célula. [4] [8] La interleucina 12 (IL-12) y la interleucina 10 (IL-10) aumentan más de 200 veces en la senescencia replicativa , en contraste con la senescencia inducida por estrés o la senescencia inhibida por proteosomas, donde los aumentos son de aproximadamente 30 veces o menos. [9] El factor de necrosis tumoral (TNF) aumenta 32 veces en la senescencia inducida por estrés, 8 veces en la senescencia replicativa y solo ligeramente en la senescencia inhibida por proteosomas. [9] La interleucina 6 (IL-6) y la interleucina 8 (IL-8) son las características más conservadas y robustas de la SASP. [10] Pero algunos componentes de la SASP son antiinflamatorios. [11]

La senescencia y la SASP también pueden ocurrir en células postmitóticas , especialmente neuronas. [12] La SASP en neuronas senescentes puede variar según el tipo de célula, el iniciador de la senescencia y la etapa de la senescencia. [12]

Un Atlas SASP en línea sirve como guía para los distintos tipos de SASP. [8]

La SASP es una de las tres características principales de las células senescentes, las otras dos características son la detención del crecimiento celular y la resistencia a la apoptosis . [13] Los factores de SASP pueden incluir la proteína antiapoptótica Bcl-xL , [14] pero la detención del crecimiento y la producción de SASP se regulan de forma independiente. [15] Aunque la SASP de las células senescentes puede matar a las células normales vecinas, la resistencia a la apoptosis de las células senescentes protege a esas células de la SASP. [16]

Historia

El concepto y la abreviatura de SASP fueron establecidos por primera vez por Judith Campisi y su grupo, quienes publicaron por primera vez sobre el tema en 2008. [1]

Causas

La expresión de SASP es inducida por una serie de factores de transcripción , incluyendo MLL1 (KMT2A), [17] C/EBPβ y NF-κB . [18] [19] NF-κB y la enzima CD38 se activan mutuamente. [20] NF-κB se expresa como resultado de la inhibición de la degradación mediada por autofagia del factor de transcripción GATA4 . [21] [22] GATA4 es activado por los factores de respuesta al daño del ADN , que inducen la senescencia celular. [21] SASP es tanto un promotor de la respuesta al daño del ADN como una consecuencia de la respuesta al daño del ADN, de manera autocrina y paracrina . [23] Los oncogenes aberrantes , el daño del ADN y el estrés oxidativo inducen las proteínas quinasas activadas por mitógenos , que son los reguladores ascendentes de NF-κB. [24] [25]

La desmetilación de la proteína de empaquetamiento de ADN histona H3 ( H3K27me 3) puede conducir a una regulación positiva de los genes que controlan SASP. [17]

mTOR (diana mamífera de la rapamicina) también es un iniciador clave de SASP. [22] [26] La interleucina 1 alfa (IL1A) se encuentra en la superficie de las células senescentes, donde contribuye a la producción de factores SASP debido a un ciclo de retroalimentación positiva con NF-κB. [27] [28] [29] La traducción de ARNm para IL1A depende en gran medida de la actividad de mTOR. [30] La actividad de mTOR aumenta los niveles de IL1A, mediada por MAPKAPK2 . [27] La ​​inhibición de ZFP36L1 por mTOR evita que esta proteína degrade las transcripciones de numerosos componentes de los factores SASP. [31] [32] La inhibición de mTOR apoya la autofagia , que puede generar componentes SASP. [33]

El ADN ribosómico (ADNr) es más vulnerable al daño del ADN que el ADN en otras partes del genoma, de modo que la inestabilidad del ADNr puede conducir a la senescencia celular y, por lo tanto, a SASP [34]. Las proteínas del grupo de alta movilidad ( HMGA ) pueden inducir senescencia y SASP de una manera dependiente de p53 . [35]

La activación del retrotransposón LINE1 puede generar ADN citosólico que activa la vía de detección de ADN citosólico cGAS-STING, regulando positivamente SASP mediante la inducción de interferón tipo I. [35] cGAS es esencial para la inducción de la senescencia celular por daño del ADN. [ 36]

La secreción de SASP también puede ser iniciada por los microARN miR-146 a/b. [37]

Las células senescentes liberan mt-dsRNA en el citosol, lo que impulsa la SASP a través de RIGI/MDA5/MAVS/MFN1. Además, las células senescentes son hipersensibles a la inflamación impulsada por mt-dsRNA debido a los niveles reducidos de PNPT1 y ADAR1. [38]

Patología

Las células senescentes son altamente activas metabólicamente y producen grandes cantidades de SASP, por lo que las células senescentes que consisten en solo el 2% o 3% de las células de los tejidos pueden ser una causa importante de enfermedades asociadas al envejecimiento . [32] Los factores SASP hacen que las células no senescentes se vuelvan senescentes. [39] [40] [41] Los factores SASP inducen resistencia a la insulina . [42] SASP altera la función tisular normal al producir inflamación crónica , inducción de fibrosis e inhibición de células madre . [43] Los miembros de la familia del factor de crecimiento transformante beta secretados por las células senescentes impiden la diferenciación de los adipocitos , lo que conduce a la resistencia a la insulina . [44]

Los factores SASP IL-6 y TNF α mejoran la apoptosis de las células T , perjudicando así la capacidad del sistema inmunológico adaptativo . [45]

Los factores SASP de las células senescentes reducen el dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD+) en las células no senescentes, [46] reduciendo así la capacidad de reparación del ADN y la actividad de las sirtuinas en las células no senescentes. [47] La ​​inducción por SASP de la enzima degradadora de NAD+ CD38 en las células no senescentes ( macrófagos ) puede ser responsable de la mayor parte de este efecto. [37] [48] [49] Por el contrario, el NAD+ contribuye a la manifestación secundaria (proinflamatoria) de SASP. [7]

La SASP induce una respuesta de proteína desplegada en el retículo endoplásmico debido a una acumulación de proteínas desplegadas, lo que resulta en un deterioro proteotóxico de la función celular. [50]

Las citocinas SASP pueden provocar la inflamación del nicho de células madre , lo que lleva al agotamiento de las células madre y al deterioro de su función. [37]

SASP puede promover o inhibir el cáncer , dependiendo de la composición de SASP, [39] incluyendo notablemente el estado de p53 . [51] A pesar del hecho de que la senescencia celular probablemente evolucionó como un medio de protección contra el cáncer temprano en la vida, SASP promueve el desarrollo de cánceres tardíos. [18] [43] La invasividad del cáncer es promovida principalmente a través de las acciones de los factores SASP metaloproteinasa , quimiocina , interleucina 6 (IL-6) e interleucina 8 (IL-8). [52] [1] De hecho, SASP de células senescentes está asociado con muchas enfermedades asociadas con el envejecimiento , incluyendo no solo cáncer, sino también aterosclerosis y osteoartritis . [2] Por esta razón, la terapia senolítica ha sido propuesta como un tratamiento generalizado para estas y muchas otras enfermedades. [2] Se ha demostrado que el flavonoide apigenina inhibe fuertemente la producción de SASP. [53]

Beneficios

La SASP puede ayudar en la señalización a las células inmunes para la eliminación de células senescentes , [54] [55] [56] [57] con factores SASP específicos secretados por células senescentes que atraen y activan diferentes componentes tanto del sistema inmunológico innato como del adaptativo . [55] La citocina SASP CCL2 (MCP1) recluta macrófagos para eliminar células cancerosas. [58] Aunque la expresión transitoria de SASP puede reclutar células del sistema inmunológico para eliminar células cancerosas así como células senescentes, la SASP crónica promueve el cáncer. [59] Las células madre hematopoyéticas senescentes producen una SASP que induce una polarización M1 de los macrófagos que mata a las células senescentes en un proceso dependiente de p53 . [60]

La autofagia se regula positivamente para promover la supervivencia. [50]

Los factores SASP pueden mantener a las células senescentes en su estado senescente de detención del crecimiento, previniendo así la transformación cancerosa. [61] Además, la SASP secretada por células que se han vuelto senescentes debido al estrés puede inducir senescencia en células adyacentes sujetas al mismo estrés, reduciendo así el riesgo de cáncer. [26]

La SASP puede desempeñar un papel beneficioso al promover la cicatrización de heridas. [62] [63] La SASP puede desempeñar un papel en la regeneración tisular al señalar la eliminación de células senescentes por parte de las células inmunes, lo que permite que las células progenitoras repoblen el tejido. [64] En desarrollo, la SASP también se puede utilizar para señalar la eliminación de células senescentes para ayudar a la remodelación tisular. [65] La capacidad de la SASP para eliminar células senescentes y regenerar tejido dañado disminuye con la edad. [66] En contraste con el carácter persistente de la SASP en la inflamación crónica de múltiples enfermedades relacionadas con la edad, la SASP beneficiosa en la cicatrización de heridas es transitoria. [62] [63] La SASP temporal en el hígado o el riñón puede reducir la fibrosis , pero la SASP crónica podría conducir a una disfunción orgánica. [67] [68]

Modificación

Las células senescentes tienen mTORC1 activo de forma permanente independientemente de los nutrientes o factores de crecimiento, lo que resulta en la secreción continua de SASP. [69] Al inhibir mTORC1, la rapamicina reduce la producción de SASP por parte de las células senescentes. [69]

La SASP se ha reducido mediante la inhibición de las quinasas de proteína activadas por mitógeno p38 y la quinasa Janus . [70]

La proteína hnRNP A1 (ribonucleoproteína nuclear heterogénea A1) antagoniza la senescencia celular y la inducción de la SASP al estabilizar los ARNm de Oct-4 y sirtuina 1. [71] [72]

Índice SASP

Se ha utilizado un índice SASP compuesto por 22 factores SASP para evaluar los resultados del tratamiento de la depresión en la vejez . [73] Las puntuaciones más altas del índice SASP correspondieron a una mayor incidencia de fracaso del tratamiento, mientras que ningún factor SASP individual se asoció con el fracaso del tratamiento. [73]

Inflamación

La inflamación crónica asociada con el envejecimiento se ha denominado inflamación sistémica , aunque la SASP puede ser solo una de las posibles causas de esta afección. [74] La inflamación sistémica crónica está asociada con enfermedades asociadas con el envejecimiento . [51] Se han recomendado agentes senolíticos para contrarrestar algunos de estos efectos. [11] La inflamación crónica debido a la SASP puede suprimir la función del sistema inmunológico, [3] que es una de las razones por las que las personas mayores son más vulnerables al COVID-19 . [75]

Véase también

Referencias

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