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p53 , también conocida como proteína tumoral P53 , antígeno tumoral celular p53 ( nombre UniProt ) o proteína relacionada con la transformación 53 (TRP53) es una proteína reguladora que a menudo muta en los cánceres humanos. Las proteínas p53 (originalmente se pensaba que eran, y a menudo se habla de ellas, una sola proteína) son cruciales en los vertebrados , donde previenen la formación de cáncer . [5] Como tal, p53 ha sido descrito como "el guardián del genoma " debido a su papel en la conservación de la estabilidad al prevenir la mutación del genoma. [6] Por lo tanto, TP53 [nota 1] se clasifica como un gen supresor de tumores . [7] [8] [9] [10] [11]

El gen TP53 es el gen que muta con mayor frecuencia (>50%) en el cáncer humano, lo que indica que el gen TP53 desempeña un papel crucial en la prevención de la formación del cáncer. [5] El gen TP53 codifica proteínas que se unen al ADN y regulan la expresión genética para prevenir mutaciones del genoma. [12] Además de la proteína de longitud completa, el gen TP53 humano codifica al menos 12 isoformas de proteína . [13]

Gene

En los seres humanos, el gen TP53 se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13.1). [7] [8] [9] [10] El gen abarca 20 kb , con un exón 1 no codificante y un primer intrón muy largo de 10 kb, superpuesto al gen Hp53int1 . La secuencia codificante contiene cinco regiones que muestran un alto grado de conservación en vertebrados, predominantemente en los exones 2, 5, 6, 7 y 8, pero las secuencias encontradas en invertebrados muestran solo un parecido distante con el TP53 de los mamíferos. [14] Se han identificado ortólogos de TP53 [15] en la mayoría de los mamíferos para los que hay disponibles datos genómicos completos.

HumanoTP53gene

En los seres humanos, un polimorfismo común implica la sustitución de una arginina por una prolina en la posición del codón 72 del exón 4. Muchos estudios han investigado un vínculo genético entre esta variación y la susceptibilidad al cáncer; sin embargo, los resultados han sido controvertidos. Por ejemplo, un metaanálisis de 2009 no logró demostrar un vínculo con el cáncer de cuello uterino. [16] Un estudio de 2011 encontró que la mutación de prolina TP53 sí tenía un profundo efecto en el riesgo de cáncer de páncreas entre los hombres. [17] Un estudio de mujeres árabes encontró que la homocigosidad de prolina en el codón 72 de TP53 está asociada con un menor riesgo de cáncer de mama. [18] Un estudio sugirió que los polimorfismos del codón 72 de TP53 , MDM2 SNP309 y A2164G pueden estar asociados colectivamente con la susceptibilidad al cáncer no orofaríngeo y que MDM2 SNP309 en combinación con el codón 72 de TP53 puede acelerar el desarrollo del cáncer no orofaríngeo en mujeres. [19] Un estudio de 2011 encontró que el polimorfismo del codón 72 de TP53 estaba asociado con un mayor riesgo de cáncer de pulmón. [20]

Los metanálisis de 2011 no encontraron asociaciones significativas entre los polimorfismos del codón 72 de TP53 y el riesgo de cáncer colorrectal [21] y de cáncer de endometrio. [22] Un estudio de 2011 de una cohorte de nacimientos brasileña encontró una asociación entre la arginina TP53 no mutante y los individuos sin antecedentes familiares de cáncer. [23] Otro estudio de 2011 encontró que el genotipo homocigoto p53 (Pro/Pro) estaba asociado con un riesgo significativamente mayor de carcinoma de células renales. [24]

Función

Daños y reparación del ADN

p53 juega un papel en la regulación o progresión a través del ciclo celular, la apoptosis y la estabilidad genómica mediante varios mecanismos:

Ruta del p53 : En una célula normal, el p53 es inactivado por su regulador negativo, mdm2. Cuando se produce un daño en el ADN u otras situaciones de estrés, varias rutas conducen a la disociación del complejo p53 y mdm2. Una vez activado, el p53 inducirá una detención del ciclo celular para permitir la reparación y supervivencia de la célula o la apoptosis para descartar la célula dañada. Actualmente se desconoce cómo el p53 realiza esta elección.

WAF1/CIP1 codifica p21 y cientos de otros genes dependientes. p21 (WAF1) se une a los complejos G1 - S / CDK ( CDK4 / CDK6 , CDK2 y CDK1 ) (moléculas importantes para la transición G1/S en el ciclo celular) inhibiendo su actividad.

Cuando p21(WAF1) se combina con CDK2, la célula no puede continuar a la siguiente etapa de la división celular. Un p53 mutante ya no se unirá al ADN de manera efectiva y, como consecuencia, la proteína p21 no estará disponible para actuar como la "señal de detención" para la división celular. [26] Los estudios de células madre embrionarias humanas (hESC) describen comúnmente el eje p53-p21 no funcional de la vía del punto de control G1/S con la consiguiente relevancia para la regulación del ciclo celular y la respuesta al daño del ADN (DDR). Es importante destacar que el ARNm p21 está claramente presente y sobreexpresado después de la DDR en las hESC, pero la proteína p21 no es detectable. En este tipo de célula, p53 activa numerosos microARN (como miR-302a, miR-302b, miR-302c y miR-302d) que inhiben directamente la expresión de p21 en las hESC.

La proteína p21 se une directamente a los complejos ciclina-CDK que impulsan el ciclo celular e inhiben su actividad quinasa, lo que provoca la detención del ciclo celular para permitir que se lleve a cabo la reparación. p21 también puede mediar la detención del crecimiento asociada con la diferenciación y una detención del crecimiento más permanente asociada con la senescencia celular. El gen p21 contiene varios elementos de respuesta p53 que median la unión directa de la proteína p53, lo que da como resultado la activación transcripcional del gen que codifica la proteína p21.

Las vías p53 y RB1 están vinculadas a través de p14ARF, lo que aumenta la posibilidad de que las vías puedan regularse entre sí. [27]

La expresión de p53 puede ser estimulada por la luz ultravioleta, que también causa daño al ADN. En este caso, p53 puede iniciar eventos que conducen al bronceado . [28] [29]

Células madre

Los niveles de p53 juegan un papel importante en el mantenimiento de las células madre durante el desarrollo y el resto de la vida humana.

En las células madre embrionarias humanas (hESC), p53 se mantiene en niveles bajos e inactivos. [30] Esto se debe a que la activación de p53 conduce a una rápida diferenciación de las hESC. [31] Los estudios han demostrado que la eliminación de p53 retrasa la diferenciación y que la adición de p53 causa una diferenciación espontánea, lo que demuestra cómo p53 promueve la diferenciación de las hESC y desempeña un papel clave en el ciclo celular como regulador de la diferenciación. Cuando p53 se estabiliza y se activa en las hESC, aumenta p21 para establecer un G1 más largo. Esto generalmente conduce a la abolición de la entrada en la fase S, que detiene el ciclo celular en G1, lo que conduce a la diferenciación. Sin embargo, el trabajo en células madre embrionarias de ratón ha demostrado recientemente que la expresión de P53 no conduce necesariamente a la diferenciación. [32] p53 también activa miR-34a y miR-145 , que luego reprimen los factores de pluripotencia de las hESC, lo que instiga aún más la diferenciación. [30]

En las células madre adultas, la regulación de p53 es importante para el mantenimiento de la pluripotencia en los nichos de células madre adultas . Las señales mecánicas como la hipoxia afectan los niveles de p53 en estas células de nicho a través de los factores inducibles por hipoxia , HIF-1α y HIF-2α. Mientras que HIF-1α estabiliza p53, HIF-2α lo suprime. [33] La supresión de p53 juega un papel importante en el fenotipo de células madre cancerosas, células madre pluripotentes inducidas y otras funciones y comportamientos de las células madre, como la formación de blastema. Se ha demostrado que las células con niveles reducidos de p53 se reprograman en células madre con una eficiencia mucho mayor que las células normales. [34] [35] Los artículos sugieren que la falta de detención del ciclo celular y apoptosis da a más células la oportunidad de ser reprogramadas. También se demostró que los niveles reducidos de p53 son un aspecto crucial de la formación de blastema en las patas de las salamandras. [36] La regulación de p53 es muy importante porque actúa como barrera entre las células madre y un estado de células madre diferenciadas, así como también como barrera entre las células madre funcionales y las cancerosas. [37]

Otro

Una visión general del mecanismo de acción molecular de p53 sobre la angiogénesis [38]

Además de los efectos celulares y moleculares mencionados anteriormente, p53 tiene un efecto anticancerígeno a nivel tisular que funciona inhibiendo la angiogénesis . [38] A medida que los tumores crecen, necesitan reclutar nuevos vasos sanguíneos para abastecerlos, y p53 inhibe esto (i) interfiriendo con los reguladores de la hipoxia tumoral que también afectan la angiogénesis, como HIF1 y HIF2, (ii) inhibiendo la producción de factores promotores angiogénicos, y (iii) aumentando directamente la producción de inhibidores de la angiogénesis, como arresten . [39] [40]

Se ha demostrado que p53, al regular el factor inhibidor de la leucemia, facilita la implantación en el ratón y posiblemente la reproducción humana. [41]

La respuesta inmune a la infección también involucra a p53 y NF-κB . El control del ciclo celular y de la apoptosis por p53 es inhibido por algunas infecciones como la bacteria Mycoplasma , [42] lo que aumenta el espectro de la infección oncogénica .

Regulación

p53 actúa como un sensor de estrés celular. Normalmente se mantiene en niveles bajos al estar constantemente marcado para su degradación por la proteína ligasa de ubiquitina E3 MDM2 . [43] p53 se activa en respuesta a una gran variedad de factores estresantes, incluidos el daño del ADN (inducido por UV , IR o agentes químicos como el peróxido de hidrógeno), el estrés oxidativo , [44] el choque osmótico , el agotamiento de ribonucleótidos, las infecciones pulmonares virales [45] y la expresión desregulada de oncogenes. Esta activación está marcada por dos eventos principales. Primero, la vida media de la proteína p53 aumenta drásticamente, lo que lleva a una rápida acumulación de p53 en células estresadas. Segundo, un cambio conformacional obliga a p53 a activarse como regulador de la transcripción en estas células. El evento crítico que lleva a la activación de p53 es la fosforilación de su dominio N-terminal . El dominio de activación transcripcional N-terminal contiene una gran cantidad de sitios de fosforilación y puede considerarse el objetivo principal de las proteínas quinasas que transducen señales de estrés.

Las proteínas quinasas que se sabe que se dirigen a este dominio de activación transcripcional de p53 se pueden dividir aproximadamente en dos grupos. Un primer grupo de proteínas quinasas pertenece a la familia MAPK (JNK1-3, ERK1-2, p38 MAPK), que se sabe que responde a varios tipos de estrés, como daño de membrana, estrés oxidativo, choque osmótico, choque térmico, etc. Un segundo grupo de proteínas quinasas ( ATR , ATM , CHK1 y CHK2 , DNA-PK , CAK, TP53RK ) está implicado en el punto de control de integridad del genoma, una cascada molecular que detecta y responde a varias formas de daño del ADN causado por estrés genotóxico. Los oncogenes también estimulan la activación de p53, mediada por la proteína p14ARF .

En las células no estresadas, los niveles de p53 se mantienen bajos a través de una degradación continua de p53. Una proteína llamada Mdm2 (también llamada HDM2 en humanos), se une a p53, impidiendo su acción y lo transporta desde el núcleo hasta el citosol . Mdm2 también actúa como una ligasa de ubiquitina y une covalentemente la ubiquitina a p53 y, por lo tanto, marca p53 para su degradación por el proteasoma . Sin embargo, la ubiquitinación de p53 es reversible. Al activarse p53, Mdm2 también se activa, lo que establece un ciclo de retroalimentación . Los niveles de p53 pueden mostrar oscilaciones (o pulsos repetidos) en respuesta a ciertas tensiones, y estos pulsos pueden ser importantes para determinar si las células sobreviven al estrés o mueren. [46]

MI-63 se une a MDM2, reactivando p53 en situaciones donde la función de p53 se ha inhibido. [47]

Una proteasa específica de la ubiquitina, la USP7 (o HAUSP ), puede separar la ubiquitina de la p53, protegiéndola así de la degradación dependiente del proteasoma a través de la vía de la ubiquitina ligasa . Este es un medio por el cual la p53 se estabiliza en respuesta a las agresiones oncogénicas. También se ha demostrado que la USP42 desubiquitina la p53 y puede ser necesaria para la capacidad de la p53 de responder al estrés. [48]

Investigaciones recientes han demostrado que HAUSP se localiza principalmente en el núcleo, aunque una fracción de ella puede encontrarse en el citoplasma y las mitocondrias. La sobreexpresión de HAUSP produce una estabilización de p53. Sin embargo, la disminución de HAUSP no produce una disminución de los niveles de p53, sino que aumenta los niveles de p53 debido al hecho de que HAUSP se une a Mdm2 y lo desubiquitina. Se ha demostrado que HAUSP es un mejor socio de unión a Mdm2 que p53 en células no estresadas.

Sin embargo, se ha demostrado que la USP10 se encuentra en el citoplasma de las células no estresadas y desubiquitina la p53 citoplasmática, revirtiendo la ubiquitinación de Mdm2. Después del daño del ADN, la USP10 se transloca al núcleo y contribuye a la estabilidad de la p53. Además, la USP10 no interactúa con Mdm2. [49]

La fosforilación del extremo N-terminal de p53 por las proteínas quinasas mencionadas anteriormente interrumpe la unión de Mdm2. Otras proteínas, como Pin1, luego se reclutan a p53 e inducen un cambio conformacional en p53, lo que previene aún más la unión de Mdm2. La fosforilación también permite la unión de coactivadores transcripcionales, como p300 y PCAF , que luego acetilan el extremo C-terminal de p53, exponiendo el dominio de unión al ADN de p53, lo que le permite activar o reprimir genes específicos. Las enzimas desacetilasas, como Sirt1 y Sirt7 , pueden desacetilar p53, lo que lleva a una inhibición de la apoptosis. [50] Algunos oncogenes también pueden estimular la transcripción de proteínas que se unen a MDM2 e inhiben su actividad.

Las marcas epigenéticas como la metilación de histonas también pueden regular p53, por ejemplo, p53 interactúa directamente con un cofactor represor Trim24 que se une a las histonas en regiones del genoma que están reprimidas epigenéticamente. [51] Trim24 evita que p53 active sus objetivos, pero solo en estas regiones, lo que le da a p53 la capacidad de "leer" el perfil de histonas en genes objetivo clave y actuar de una manera específica para cada gen.

Papel en la enfermedad

Descripción general de las vías de transducción de señales implicadas en la apoptosis
Una micrografía que muestra células con expresión anormal de p53 (marrón) en un tumor cerebral. Inmunotinción de p53 .

Si el gen TP53 está dañado, la supresión tumoral se ve gravemente comprometida. Las personas que heredan solo una copia funcional del gen TP53 probablemente desarrollarán tumores en la adultez temprana, un trastorno conocido como síndrome de Li-Fraumeni .

El gen TP53 también puede ser modificado por mutágenos ( sustancias químicas , radiación o virus ), lo que aumenta la probabilidad de una división celular descontrolada. Más del 50 por ciento de los tumores humanos contienen una mutación o deleción del gen TP53 . [52] La pérdida de p53 crea una inestabilidad genómica que, con mayor frecuencia, da como resultado un fenotipo de aneuploidía . [53]

Aumentar la cantidad de p53 puede parecer una solución para el tratamiento de tumores o la prevención de su propagación. Sin embargo, este no es un método de tratamiento utilizable, ya que puede causar envejecimiento prematuro. [54] Restaurar la función normal endógena de p53 es prometedor. La investigación ha demostrado que esta restauración puede conducir a la regresión de ciertas células cancerosas sin dañar otras células en el proceso. Las formas en que se produce la regresión del tumor dependen principalmente del tipo de tumor. Por ejemplo, la restauración de la función endógena de p53 en linfomas puede inducir apoptosis , mientras que el crecimiento celular puede reducirse a niveles normales. Por lo tanto, la reactivación farmacológica de p53 se presenta como una opción viable para el tratamiento del cáncer. [55] [56] La primera terapia génica comercial, Gendicine , fue aprobada en China en 2003 para el tratamiento del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello . Proporciona una copia funcional del gen p53 utilizando un adenovirus diseñado . [57]

Ciertos patógenos también pueden afectar a la proteína p53 que expresa el gen TP53 . Un ejemplo de ello, el virus del papiloma humano (VPH), codifica una proteína, E6, que se une a la proteína p53 y la inactiva. Este mecanismo, en sinergia con la inactivación del regulador del ciclo celular pRb por la proteína E7 del VPH, permite la división celular repetida que se manifiesta clínicamente como verrugas . Ciertos tipos de VPH, en particular los tipos 16 y 18, también pueden conducir a la progresión de una verruga benigna a una displasia cervical de grado bajo o alto , que son formas reversibles de lesiones precancerosas. La infección persistente del cuello uterino a lo largo de los años puede causar cambios irreversibles que conducen al carcinoma in situ y, finalmente, al cáncer cervical invasivo. Esto es resultado de los efectos de los genes del VPH, en particular los que codifican E6 y E7, que son las dos oncoproteínas virales que se retienen y expresan preferentemente en los cánceres cervicales mediante la integración del ADN viral en el genoma del huésped. [58]

La proteína p53 se produce y degrada continuamente en células de personas sanas, lo que da como resultado una oscilación amortiguada (consulte un modelo estocástico de este proceso en [59] ). La degradación de la proteína p53 está asociada con la unión de MDM2. En un ciclo de retroalimentación negativa , la propia MDM2 es inducida por la proteína p53. Las proteínas p53 mutantes a menudo no logran inducir MDM2, lo que hace que p53 se acumule en niveles muy altos. Además, la propia proteína p53 mutante puede inhibir los niveles normales de proteína p53. En algunos casos, se ha demostrado que las mutaciones únicas sin sentido en p53 alteran la estabilidad y la función de p53. [60]

La inmunohistoquímica para p53 puede ayudar a distinguir una neoplasia urotelial papilar de bajo potencial maligno (PUNLMP) de un carcinoma urotelial de bajo grado . La sobreexpresión se observa en el 75 % de los carcinomas uroteliales de bajo grado y solo en el 10 % de los PUNLMP. [62] [63]

Se ha demostrado que la supresión de p53 en células de cáncer de mama humano conduce a una mayor expresión del gen del receptor de quimiocina CXCR5 y a una migración celular activada en respuesta a la quimiocina CXCL13 . [64]

Un estudio descubrió que las proteínas p53 y Myc eran clave para la supervivencia de las células de leucemia mieloide crónica (LMC). El uso de fármacos para tratar las proteínas p53 y Myc dio resultados positivos en ratones con LMC. [65] [66]

Análisis experimental de mutaciones del p53

La mayoría de las mutaciones del p53 se detectan mediante secuenciación de ADN. Sin embargo, se sabe que las mutaciones sin sentido únicas pueden tener un amplio espectro de efectos funcionales, desde leves hasta muy graves. [60]

El amplio espectro de fenotipos de cáncer debido a mutaciones en el gen TP53 también se ve respaldado por el hecho de que las diferentes isoformas de las proteínas p53 tienen diferentes mecanismos celulares para la prevención del cáncer. Las mutaciones en TP53 pueden dar lugar a diferentes isoformas, impidiendo su funcionalidad general en diferentes mecanismos celulares y, por lo tanto, ampliando el fenotipo del cáncer de leve a severo. Estudios recientes muestran que las isoformas de p53 se expresan de manera diferencial en diferentes tejidos humanos, y las mutaciones de pérdida de función o ganancia de función dentro de las isoformas pueden causar cáncer específico de tejido o proporcionar potencial de células madre cancerosas en diferentes tejidos. [11] [67] [68] [69] La mutación de TP53 también afecta el metabolismo energético y aumenta la glucólisis en las células de cáncer de mama. [70]

La dinámica de las proteínas p53, junto con su antagonista Mdm2 , indica que los niveles de p53, en unidades de concentración, oscilan en función del tiempo. Esta oscilación " amortiguada " está documentada clínicamente [71] y modelada matemáticamente . [72] [73] Los modelos matemáticos también indican que la concentración de p53 oscila mucho más rápido una vez que se introducen en el sistema teratógenos, como roturas de doble cadena (DSB) o radiación UV . Esto respalda y modela la comprensión actual de la dinámica de p53, donde el daño del ADN induce la activación de p53 (consulte la regulación de p53 para obtener más información). Los modelos actuales también pueden ser útiles para modelar las mutaciones en las isoformas de p53 y sus efectos sobre la oscilación de p53, promoviendo así el descubrimiento de fármacos farmacológicos específicos de tejido de novo .

Descubrimiento

El p53 fue identificado en 1979 por Lionel Crawford , David P. Lane , Arnold Levine y Lloyd Old , que trabajaban en el Imperial Cancer Research Fund (Reino Unido), la Universidad de Princeton /UMDNJ (Instituto del Cáncer de Nueva Jersey) y el Memorial Sloan Kettering Cancer Center , respectivamente. Se había planteado la hipótesis de que existía anteriormente como objetivo del virus SV40 , una cepa que inducía el desarrollo de tumores. El nombre p53 se le dio en 1979 para describir la masa molecular aparente .

El gen TP53 del ratón fue clonado por primera vez por Peter Chumakov de la Academia de Ciencias de la URSS en 1982, [74] e independientemente en 1983 por Moshe Oren en colaboración con David Givol ( Instituto de Ciencias Weizmann ). [75] [76] El gen TP53 humano fue clonado en 1984 [7] y el clon de longitud completa en 1985. [77]

Inicialmente se supuso que era un oncogén debido al uso de ADNc mutado después de la purificación del ARNm de células tumorales . Su papel como gen supresor de tumores fue revelado en 1989 por Bert Vogelstein en la Facultad de Medicina Johns Hopkins y Arnold Levine en la Universidad de Princeton. [78] [79] p53 fue identificado más tarde como un factor de transcripción por Guillermina Lozano, que trabajaba en el MD Anderson Cancer Center . [80]

Warren Maltzman, del Instituto Waksman de la Universidad Rutgers, fue el primero en demostrar que el TP53 respondía al daño del ADN en forma de radiación ultravioleta. [81] En una serie de publicaciones de 1991-92, Michael Kastan de la Universidad Johns Hopkins informó que el TP53 era una parte fundamental de una vía de transducción de señales que ayudaba a las células a responder al daño del ADN. [82]

En 1993, la p53 fue votada como molécula del año por la revista Science . [83]

Estructura

Esquema de los dominios proteicos conocidos en p53 (NLS = señal de localización nuclear)
Estructura cristalina de cuatro dominios de unión al ADN de p53 (tal como se encuentran en el homotetrámero bioactivo)

p53 tiene siete dominios :

  1. un dominio de activación de transcripción (TAD) del extremo N ácido, también conocido como dominio de activación 1 (AD1), que activa los factores de transcripción . El extremo N contiene dos dominios de activación de transcripción complementarios, uno principal en los residuos 1-42 y uno secundario en los residuos 55-75, específicamente involucrados en la regulación de varios genes proapoptóticos. [84]
  2. Dominio de activación 2 (AD2), importante para la actividad apoptótica : residuos 43-63.
  3. Dominio rico en prolina importante para la actividad apoptótica de p53 por exportación nuclear a través de MAPK : residuos 64-92.
  4. Dominio central de unión al ADN ( DBD ). Contiene un átomo de zinc y varios aminoácidos arginina : residuos 102-292. Esta región es responsable de la unión del correpresor p53 LMO3 . [85]
  5. Dominio de señalización de localización nuclear (NLS), residuos 316–325.
  6. Dominio de homooligomerización (OD): residuos 307–355. La tetramerización es esencial para la actividad de p53 in vivo .
  7. C-terminal involucrado en la regulación negativa de la unión del ADN del dominio central: residuos 356–393. [86]

Las mutaciones que desactivan el p53 en el cáncer suelen producirse en el DBD. La mayoría de estas mutaciones destruyen la capacidad de la proteína para unirse a sus secuencias de ADN diana y, por tanto, impiden la activación transcripcional de estos genes. Por tanto, las mutaciones en el DBD son mutaciones recesivas de pérdida de función . Las moléculas de p53 con mutaciones en el OD dimerizan con el p53 de tipo salvaje y les impiden activar la transcripción. Por tanto, las mutaciones en el OD tienen un efecto negativo dominante sobre la función de p53.

El p53 de tipo salvaje es una proteína lábil , que comprende regiones plegadas y no estructuradas que funcionan de manera sinérgica. [87]

El análisis SDS-PAGE indica que p53 es una proteína de 53 kilodaltons (kDa). Sin embargo, la masa real de la proteína p53 de longitud completa (p53α) basada en la suma de las masas de los residuos de aminoácidos es de solo 43,7 kDa. Esta diferencia se debe a la gran cantidad de residuos de prolina en la proteína, que ralentizan su migración en SDS-PAGE, lo que la hace parecer más pesada de lo que es en realidad. [88]

Isoformas

Al igual que el 95% de los genes humanos, el TP53 codifica más de una proteína. Todas estas proteínas p53 se denominan isoformas p53 . [5] Estas proteínas varían en tamaño de 3,5 a 43,7 kDa. Se descubrieron varias isoformas en 2005 y hasta ahora se han identificado 12 isoformas p53 humanas (p53α, p53β, p53γ, ∆40p53α, ∆40p53β, ∆40p53γ, ∆133p53α, ∆133p53β, ∆133p53γ, ∆160p53α, ∆160p53β, ∆160p53γ). Además, las isoformas de p53 se expresan de manera dependiente del tejido y p53α nunca se expresa solo. [11]

Las proteínas de la isoforma p53 de longitud completa se pueden subdividir en diferentes dominios proteicos . Comenzando por el extremo N , primero están los dominios de activación de transcripción amino-terminal (TAD 1, TAD 2), que son necesarios para inducir un subconjunto de genes diana de p53. Este dominio es seguido por el dominio rico en prolina (PXXP), por el cual se repite el motivo PXXP (P es una prolina y X puede ser cualquier aminoácido). Es necesario entre otros para la apoptosis mediada por p53 . [89] Algunas isoformas carecen del dominio rico en prolina, como Δ133p53β,γ y Δ160p53α,β,γ; por lo tanto, algunas isoformas de p53 no median la apoptosis, lo que enfatiza los roles diversificadores del gen TP53 . [67] Después está el dominio de unión al ADN (DBD), que permite a las proteínas secuenciar la unión específica. El dominio C-terminal completa la proteína. Incluye la señal de localización nuclear (NLS), la señal de exportación nuclear (NES) y el dominio de oligomerización (OD). El NLS y el NES son responsables de la regulación subcelular de p53. A través del OD, p53 puede formar un tetrámero y luego unirse al ADN. Entre las isoformas, pueden faltar algunos dominios, pero todos ellos comparten la mayor parte del dominio de unión al ADN altamente conservado.

Las isoformas se forman por diferentes mecanismos. Las isoformas beta y gamma se generan por empalme múltiple del intrón 9, lo que conduce a un extremo C diferente. Además, el uso de un promotor interno en el intrón 4 produce las isoformas ∆133 y ∆160, que carecen del dominio TAD y de una parte del DBD. Además, la iniciación alternativa de la traducción en el codón 40 o 160 da lugar a las isoformas ∆40p53 y ∆160p53. [11]

Debido a la naturaleza isofórmica de las proteínas p53, existen varias fuentes de evidencia que muestran que las mutaciones dentro del gen TP53 que dan lugar a isoformas mutadas son agentes causales de varios fenotipos de cáncer, desde leves a severos, debido a una sola mutación en el gen TP53 (consulte la sección Análisis experimental de mutaciones de p53 para obtener más detalles).

Interacciones

Se ha demostrado que p53 interactúa con:

Véase también

Notas

  1. ^ Las cursivas se utilizan para indicar el nombre del gen TP53 y distinguirlo de la proteína que codifica.

Referencias

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