La poliposis adenomatosa familiar ( PAF ) es una afección hereditaria autosómica dominante en la que se forman numerosos pólipos adenomatosos principalmente en el epitelio del intestino grueso . Si bien estos pólipos comienzan siendo benignos , cuando no se tratan se produce una transformación maligna en cáncer de colon . Se sabe que existen tres variantes, la FAP y la FAP atenuada (originalmente llamada síndrome de adenoma plano hereditario [1] ) son causadas por defectos del gen APC en el cromosoma 5, mientras que la FAP autosómica recesiva (o poliposis asociada a MUTYH ) es causada por defectos en el gen MUTYH en el cromosoma 1. De los tres, la FAP en sí es la más grave y común; aunque en los tres, los pólipos y cánceres de colon resultantes se limitan inicialmente a la pared del colon. La detección y eliminación antes de que se produzcan metástasis fuera del colon puede reducir en gran medida y, en muchos casos, eliminar la propagación del cáncer.
Se entiende que la causa fundamental de la FAP es una mutación genética , un cambio en los genes supresores de tumores del cuerpo que previenen el desarrollo de tumores. El cambio permite que numerosas células de la pared intestinal se conviertan en pólipos potencialmente cancerosos cuando normalmente llegarían al final de su vida; inevitablemente uno o más eventualmente progresarán y darán lugar al cáncer (7% de riesgo a los 21 años, aumentando al 87% a los 45 años y al 93% a los 50 años). Estos cambios genéticos no desencadenan el cáncer, sino que reducen la capacidad del cuerpo para evitar que las células se vuelvan cancerosas. Incluso con el cambio genético, puede pasar algún tiempo antes de que se desarrolle realmente una célula que sea cancerosa como resultado, y en algunos casos el gen todavía puede funcionar parcialmente para controlar los tumores, por lo que el cáncer de FAP tarda muchos años en desarrollarse y es casi seguro. Siempre es una enfermedad que aparece en la edad adulta.
La segunda forma de FAP, conocida como poliposis adenomatosa familiar atenuada, tiene el gen APC funcional pero ligeramente deteriorado. Por lo tanto, en cierta medida puede funcionar como de costumbre. La FAP atenuada todavía presenta un alto riesgo de cáncer de por vida del 70% (según se estima), pero generalmente se presenta con muchos menos pólipos (típicamente 30) en lugar de los cientos o miles que generalmente se encuentran en la FAP, [2] y surge a una edad en la que la FAP es Por lo general, ya no se considera probable: generalmente entre 40 y 70 años (promedio 55 [3] ) en lugar de los 30 años en adelante, más habituales. Debido a que tiene muchos menos pólipos, las opciones de tratamiento pueden ser diferentes. [2]
La tercera variante, la poliposis adenomatosa familiar autosómica recesiva o poliposis asociada a MUTYH , también es más leve y, como su nombre indica, requiere que ambos padres sean 'portadores' para manifestar la afección.
En algunos casos, la FAP puede manifestarse en una parte más alta del colon de lo habitual (por ejemplo, en el colon ascendente , [ cita necesaria ] o proximal al ángulo esplénico , o en el estómago o el duodeno [1] ) donde no muestran síntomas hasta que el cáncer está presente. y muy avanzado. Las mutaciones de APC se han relacionado con otros tipos de cáncer, como el cáncer de tiroides . Como la mutación que causa la FAP es autosómica dominante, puede heredarse directamente de cualquiera de los padres al hijo. Existe un análisis de sangre genético del gen APC que puede determinar si está presente y, por lo tanto, puede predecir la posibilidad de FAP. A las personas en riesgo (debido a vínculos familiares o pruebas genéticas) generalmente se les ofrece un control rutinario del tracto intestinal cada 1 a 3 años de por vida, desde la pubertad para la PAF y la edad adulta temprana para las formas atenuadas. Se recomienda la cirugía de resección de colon si se encuentran numerosos pólipos de colon debido al alto riesgo de muerte prematura por cáncer de colon. Existen registros internacionales de poliposis que rastrean casos conocidos de defectos en los genes FAP o APC , con fines clínicos y de investigación. La mutación de APC también ocurre comúnmente en casos incidentes de carcinoma colorrectal, lo que enfatiza su importancia en esta forma de cáncer.
Desde la adolescencia temprana, los pacientes con esta afección desarrollan gradualmente (y la mayor parte del tiempo de forma asintomática) de cientos a miles de pólipos colorrectales (y a veces pólipos en otros lugares ): pequeñas anomalías en la superficie del tracto intestinal , especialmente en el intestino grueso, incluido el colon o recto . Estos pueden sangrar, lo que provoca sangre en las heces. Si la sangre no es visible, aún es posible que el paciente desarrolle anemia debido a la deficiencia de hierro que se desarrolla gradualmente. Si se desarrolla una malignidad, ésta puede presentarse con pérdida de peso , alteración del hábito intestinal o incluso metástasis en el hígado o en otro lugar. La FAP también puede desarrollarse "silenciosamente" en algunos individuos, dando pocos o ningún signo hasta que se convierte en cáncer colorrectal avanzado . [ cita necesaria ]
Debido a que la poliposis familiar se desarrolla de manera muy gradual a lo largo de los años, y también puede manifestarse en una forma "atenuada" aún más gradualmente, los pólipos resultantes de la FAP pueden provocar que se desarrolle cáncer en cualquier momento desde la adolescencia hasta la vejez. [ cita necesaria ]
Dependiendo de la naturaleza del defecto en el gen APC, y de si se trata de la forma completa o atenuada, la poliposis familiar puede manifestarse como pólipos en el colon o en el tracto duodenal , o en cualquier combinación de estos. Por lo tanto, la ausencia de pólipos en, por ejemplo, el recto, puede no ser por sí sola suficiente para confirmar la ausencia de pólipos. Puede ser necesario considerar y examinar visualmente otras posibles partes del tracto intestinal. Para esto, se prefiere la colonoscopia a la sigmoidoscopia , ya que proporciona una mejor observación de la ubicación común de los pólipos en el lado derecho. [1]
El determinante genético de la poliposis familiar también puede predisponer a los portadores a otras neoplasias malignas, por ejemplo, del duodeno y del estómago (en particular, adenocarcinoma ampular). Otros signos que pueden indicar FAP son el desarrollo de fibromas de Gardner y tumores desmoides (tumores cutáneos benignos que pueden aparecer antes que otros signos de FAP), [4] lesiones pigmentadas de la retina ("CHRPE: hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina "), quistes mandibulares, quistes sebáceos y osteomas (tumores óseos benignos). La combinación de poliposis, osteomas, fibromas y quistes sebáceos se denomina síndrome de Gardner (con o sin cicatrización anormal). [5]
La poliposis adenomatosa familiar puede tener diferentes patrones de herencia y diferentes causas genéticas. Cuando esta afección resulta de mutaciones en el gen APC , se hereda con un patrón autosómico dominante , lo que significa que una copia del gen alterado es suficiente para causar el trastorno. La incidencia de malignidad en estos casos se acerca al 100%. En la mayoría de los casos, una persona afectada tiene uno de los padres con la enfermedad. [ cita necesaria ]
El APC es un gen supresor de tumores responsable de la producción de poliposis coli adenomatosa (APC), una gran proteína supresora de tumores multifunción que actúa como "guardián" para prevenir el desarrollo de tumores. (APC regula la β-catenina , una proteína que desempeña un papel crucial en la comunicación celular, la señalización, el crecimiento y la destrucción controlada, pero que si no se controla también da lugar a numerosos cánceres [1] ). Una falla en el gen APC significa que APC no es tan eficaz como debería ser y, con el tiempo, es probable que algunas células que deberían haber sido controladas por APC no lo sean y, en cambio, continúen desarrollándose y volviéndose cancerosas. En la poliposis familiar suelen manifestarse como pólipos , pequeñas anomalías en la superficie del tracto intestinal . [ cita necesaria ]
Aunque los pólipos son inherentemente benignos, el primer paso de la hipótesis de los dos golpes ya se ha producido: la mutación APC hereditaria. A menudo, el alelo "normal" restante sufre mutación o eliminación, lo que acelera la generación de pólipos. Es mucho más probable que otras mutaciones (p. ej., en p53 o kRAS ) en células mutadas en APC provoquen cáncer que en células epiteliales no mutadas . [ cita necesaria ]
Aún se está investigando la función normal del producto del gen APC; está presente tanto en el núcleo celular como en la membrana. La función supresora de tumores canónica de APC es la supresión de β-catenina, pero otras funciones supresoras de tumores de APC pueden estar relacionadas con la adherencia celular y la organización del citoesqueleto .
La mutación de APC también ocurre comúnmente en casos incidentes de carcinoma colorrectal, lo que enfatiza su importancia en esta forma de cáncer.
MUTYH codifica la enzima reparadora del ADN MYH glicosilasa. Durante las actividades celulares normales, la guanina a veces resulta alterada por el oxígeno , lo que hace que se empareje con adenina en lugar de citosina . La MYH glicosilasa corrige estos errores mediante la reparación por escisión de bases , de modo que las mutaciones no se acumulen en el ADN y conduzcan a la formación de tumores. Cuando la MYH glicosilasa no funciona correctamente, pueden acumularse errores en el ADN para iniciar la tumorigénesis con una presentación clínica similar a la de los pacientes con mutaciones en APC. [ cita necesaria ]
Las mutaciones en el gen MUTYH se heredan con un patrón autosómico recesivo , lo que significa que se deben alterar dos copias del gen para que una persona se vea afectada por el trastorno. En la mayoría de los casos, los padres de un niño con un trastorno autosómico recesivo no están afectados, pero son portadores de una copia del gen alterado.
El modelo de ratón " Apc Min " se describió en 1990 y porta un alelo Apc con un codón de terminación en la posición 850. La heterocigosidad para esta mutación da como resultado un fenotipo totalmente penetrante en la mayoría de los orígenes genéticos, y los ratones con antecedentes sensibles desarrollan más de 100 tumores en el tracto intestinal. El número y la ubicación de los tumores intestinales se modifican mediante genes no vinculados. Desde entonces han aparecido muchos otros modelos, incluido un modelo de FAP atenuada (el modelo 1638N) y varios mutantes condicionales que permiten la ablación temporal o específica de tejido de la función genética. Para obtener más información, consulte modelos de ratón de cáncer colorrectal e intestinal . [ cita necesaria ]
En 2007, se aisló el modelo de rata "ApcPirc" con un codón de parada en la posición 1137. [6] A diferencia de los modelos de ratón donde >90% de los tumores se forman en el intestino delgado, la rata Pirc forma tumores preferentemente (>60% ) en el intestino grueso, similar a la presentación clínica humana.
Hacer el diagnóstico de FAP antes de que se desarrolle el cáncer de colon es importante no sólo para el individuo, sino también para el bien de otros miembros de la familia que puedan verse afectados. Existen dos métodos de diagnóstico: [ cita necesaria ]
El NCBI afirma que los médicos deben asegurarse de comprender los "riesgos, beneficios y limitaciones" de cualquier prueba genética realizada desde 1997 "para casi un tercio de las personas evaluadas por FAP, el médico malinterpretó los resultados de la prueba". [7]
Una vez que se realiza el diagnóstico de FAP, se requiere una estrecha vigilancia colonoscópica con polipectomía .
Las pruebas prenatales son posibles si se identifica una mutación que causa la enfermedad en un miembro de la familia afectado; sin embargo, las pruebas prenatales para detectar trastornos que suelen aparecer en la edad adulta son poco comunes y requieren un asesoramiento genético cuidadoso .
A menudo se realizan ecografías del abdomen y análisis de sangre que evalúan la función hepática para descartar metástasis en el hígado.
Debido a la forma en que se desarrolla la poliposis familiar, es posible tener la condición genética y, por lo tanto, estar en riesgo, pero no tener pólipos ni problemas hasta el momento. Por lo tanto, a un individuo se le puede diagnosticar "en riesgo de" FAP y requerir un seguimiento de rutina, pero (todavía) en realidad no tiene FAP (es decir, porta un gen defectuoso pero todavía no parece tener ningún problema médico real como resultado de esto). ). El manejo clínico puede cubrir varias áreas: [ cita necesaria ]
El NCBI afirma que "aunque la mayoría de las personas diagnosticadas con poliposis asociada a APC tienen un padre afectado, los antecedentes familiares pueden parecer negativos debido a la falta de reconocimiento del trastorno en los miembros de la familia, la muerte temprana del padre antes de la aparición de los síntomas, o aparición tardía de la enfermedad en el progenitor afectado." [2] Además, alrededor del 20 % de los casos son una mutación de novo , y de aquellos con una mutación APC de novo aparente (es decir, sin antecedentes familiares conocidos), el 20 % tiene mosaicismo somático . [8] También se sabe que existen individuos asintomáticos (y, por lo tanto, miembros de la familia asintomáticos). [2]
El seguimiento implica la realización de una colonoscopia ambulatoria y, ocasionalmente, una esofagogastroduodenoscopia del tracto gástrico superior (EGD, para buscar cánceres gástricos o duodenales premalignos [1] ), generalmente una vez cada 1 a 3 años, y/o un análisis de sangre genético para confirmar o negar definitivamente susceptibilidad. A menudo se puede extirpar (eliminar) una pequeña cantidad de pólipos durante el procedimiento si se encuentran, pero si hay signos o números más graves, es posible que se requiera cirugía hospitalaria. [ cita necesaria ]
El NCBI establece que cuando se identifica que un individuo tiene FAP o las mutaciones que resultan en FAP: "Es apropiado evaluar a los padres de un individuo afectado (a) con pruebas genéticas moleculares de APC si la mutación que causa la enfermedad se conoce en el probando [persona identificada por primera vez con la afección] o (b) para manifestaciones clínicas de condiciones de poliposis asociadas a APC". [2]
El tratamiento para la FAP depende del genotipo . La mayoría de las personas con la mutación APC desarrollarán cáncer de colon a la edad de 40 años, aunque la versión atenuada, menos común, generalmente se manifiesta más tarde en la vida (40 a 70 años). En consecuencia, en muchos casos, se puede recomendar una cirugía profiláctica antes de los 25 años o tras la detección si se realiza un seguimiento activo. Existen varias opciones quirúrgicas que implican la extirpación del colon o tanto del colon como del recto.
La colectomía profiláctica está indicada si hay más de cien pólipos, si hay pólipos gravemente displásicos o si hay múltiples pólipos de más de 1 cm.
El tratamiento para las dos formas más leves de FAP puede ser sustancialmente diferente de la variante más habitual, ya que la cantidad de pólipos es mucho menor, lo que permite más opciones.
Se están investigando varios medicamentos para frenar la degeneración maligna de los pólipos, sobre todo los fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE). Se ha demostrado que los AINE disminuyen significativamente el número de pólipos, pero normalmente no alteran el tratamiento, ya que todavía hay demasiados pólipos que deben ser seguidos y tratados endoscópicamente. El fármaco eflornitina , un inhibidor de la ornitina descarboxilasa que se utiliza habitualmente para tratar la tripanosomiasis , se está investigando como posible medicamento preventivo en combinación con el AINE celecoxib para el tratamiento de la FAP. Otro agente en investigación es el sulindac , que también se usa en combinación con AINE. [9] [10] [11]
Antes de alcanzar las etapas avanzadas del cáncer colorrectal, los pólipos se limitan a la pared interna y al espesor del tracto intestinal y no metastatizan ni se "propagan". Por lo tanto, siempre que la FAP se detecte y controle en la etapa precancerosa o cuando los pólipos cancerosos aún se encuentren dentro del tracto intestinal, la cirugía tiene una tasa de éxito muy alta para prevenir o extirpar el cáncer, sin recurrencia, ya que los lugares que dan origen al cáncer son eliminados físicamente en su totalidad por la cirugía. [ cita necesaria ]
Después de la cirugía, si se ha realizado una colectomía parcial , es necesaria la vigilancia colonoscópica del colon restante ya que el individuo todavía tiene riesgo de desarrollar cáncer de colon. Sin embargo, si esto sucediera, sería un nuevo incidente debido al desarrollo de pólipos nuevos en la parte no extirpada del colon después de la cirugía, en lugar de un regreso o metástasis de cualquier cáncer extirpado mediante la cirugía original.
Los tumores desmoides, con su naturaleza infiltrativa y su posible proximidad a estructuras vitales, son la segunda causa de muerte. [12]
La incidencia de la mutación está entre 1 de cada 10.000 y 1 de cada 15.000 nacimientos. A los 35 años, el 95% de las personas con FAP (>100 adenomas) tienen pólipos. Sin colectomía, el cáncer de colon es prácticamente inevitable. La edad media del cáncer de colon en personas no tratadas es de 39 años (rango de 34 a 43 años). [13]
El FAP atenuado surge cuando el APC está defectuoso pero aún funciona de alguna manera. Como resultado, conserva parte de su capacidad para suprimir los pólipos. Por lo tanto, la FAP atenuada se manifiesta como cáncer colorrectal inusualmente tardío (entre 40 y 70 años, promedio = 55 [3] ), y típicamente con pocos, o al menos muchos menos pólipos (típicamente 30 [2] ), que la versión más habitual de FAP. , a una edad en la que la PAF ya no se considera una gran probabilidad o riesgo según la epidemiología habitual de la PAF.
Esta tabla compara los diferentes subtipos de FAP: [2] [1]
Debido a la naturaleza genética de la FAP, se han desarrollado registros de poliposis en todo el mundo. El propósito de estos registros es aumentar el conocimiento sobre la transmisibilidad de la FAP, pero también documentar, rastrear y notificar a los familiares de las personas afectadas. Un estudio ha demostrado que el uso de un registro para notificar a los familiares (llamadas) redujo significativamente la mortalidad en comparación con los probandos . [15] El registro de poliposis de San Marcos es el más antiguo del mundo, comenzó en 1924 y ahora existen muchos otros registros de poliposis .