El fibroma de Gardner (GF) (también denominado fibroma asociado a Gardner [1] ) es un tumor fibroblástico benigno (es decir, un tumor que contiene fibroblastos , el tipo de célula más común en el tejido conectivo ). Los tumores de FG normalmente se desarrollan en la dermis (es decir, la capa de piel debajo de la epidermis ) y el tejido subcutáneo adyacente que se encuentra justo debajo de la dermis. [2] Estos tumores generalmente ocurren en la espalda, el abdomen y otros sitios superficiales [2] pero en casos raros se han diagnosticado en sitios internos como el retroperitoneo [3] y alrededor de los grandes vasos sanguíneos en la cavidad torácica superior . [4] La Organización Mundial de la Salud , 2020, clasificó el fibroma de Gardner como un tumor benigno en la categoría de tumores fibroblásticos y miofibroblásticos . [5]
En la mayoría de los casos, [6] los tumores del FG son manifestaciones de la enfermedad genética, poliposis adenomatosa familiar (PAF), o su variante, el síndrome de Gardner (GS). [7] (En adelante, las referencias a FAP incluirán su variante GS). Además, algunos casos de tumores GF, incluidos aquellos que no están asociados con FAP, progresan hasta su extirpación quirúrgica o, después de su extirpación quirúrgica, recurren como tumores desmoides (DT). Una minoría [1] de tumores desmoides, principalmente los que se desarrollan en la cavidad abdominal , [3] también están asociados con FAP. [3] Los casos de fibroma de Gardner y tumores desmoides que carecen de cualquier otra evidencia de estar asociados con FAB en el momento del diagnóstico a menudo se denominan fibromas de Gardner esporádicos [1] [8] y tumores desmoides esporádicos. [9] Sin embargo, algunos casos de GF y DT esporádicos, durante los meses o años siguientes, se presentarán con otros signos y serán diagnosticados como PAF. En estos casos, los tumores iniciales GF y DT se consideran el primer signo de FAP y se denominan tumores centinela GF [2] y DT centinela [9] .
No existen estudios extensos que definan claramente los mejores tratamientos para los tumores de fibroma de Gardner. Las estrategias de tratamiento comunes para estos tumores incluyen: extirpación quirúrgica; [1] evaluaciones de las personas que padecen estos tumores, así como de sus familiares, en busca de evidencia de FAP; asesoramiento genetico; y estudios de seguimiento a largo plazo para detectar evidencia de FAP y recurrencias de tumores resecados. [1] [2] [10]
Los tumores de FG generalmente se presentan como placas únicas, pero en algunos casos múltiples (es decir, masas similares a pápulas que tienen 10 mm o más en su diámetro mayor) [6] ubicadas en la piel de la espalda o, con menos frecuencia, en la cabeza, el cuello, las extremidades. o regiones abdominales. [1] En un estudio, los tumores oscilaron entre 0,3 y 12 cm en su dimensión mayor (media: 3,9 cm). [1] Las placas de FG en la piel son generalmente masas blancas, gomosas, [9] indoloras [6] que ocurren principalmente en niños durante la primera década de la vida [9] pero que también se han diagnosticado en adultos de hasta 59 años. [3] Casos raros de FQ se han presentado como grandes masas ubicadas en: el mediastino , es decir, el compartimento central de la cavidad torácica (un FG mediastínico ha causado el síndrome de la vena cava superior, que pone en peligro la vida ); [4] espacio retrofaríngeo , es decir, espacio detrás de la faringe y la parte superior del esófago (un tumor retrofaríngeo del FG ha causado obstrucción de las vías respiratorias ); [11] espacio retroperitoneal ; [3] y mesenterio . [9]
La mayoría de las personas que presentan tumores de FG tienen o desarrollarán FAP debido a mutaciones en el gen APC . Este gen codifica (es decir, dirige la producción de) la proteína de la poliposis coli adenomatosa (proteína APC), pero cuando se muta en FAP codifica un producto inactivo o debilitado. La proteína APC actúa indirectamente para degradar la β-catenina , una proteína que cuando se sobreexpresa induce varios cánceres. La proteína APC parcial o totalmente inactiva en FAP permite la acumulación intracelular excesiva de β-catenina y, por lo tanto, promueve el desarrollo de tumores, cánceres y otras manifestaciones de esta enfermedad. [12]
La FAP es una enfermedad genética autosómica dominante que en ~70-80% de los casos se debe a herencia y en ~20-30% de los casos se debe a una mutación de la línea germinal (es decir, FAP no familiar causada por una mutación del gen APC que ocurre en las células germinales que se desarrollan en un individuo). Por lo tanto, las personas con FAP comúnmente, aunque no siempre, tienen familiares con la enfermedad. [13] La característica central de la FAP es la formación con el tiempo de un número cada vez mayor de pólipos adenomatosos (es decir, crecimientos anormales de tejido que se proyectan desde una membrana mucosa y que tienen un alto potencial de volverse cancerosos) en el colon y el recto. Por lo general, estos pólipos surgen en la adolescencia y progresan a cáncer de colon y/o recto a los 40 años en la FAP hereditaria o en edades más tempranas en la FAP no hereditaria. [13] Sin intervención, uno o más de estos pólipos se vuelven cancerosos en el 100% de los casos de PAF. Dado que esta transformación cancerosa es extremadamente rara en individuos <20 años, se recomienda la colectomía profiláctica para FAP en pacientes durante la adolescencia tardía a menos que otras indicaciones (p. ej., los exámenes regulares de colonoscopia encuentren un número creciente de pólipos, múltiples pólipos >1 cm y/o la aparición de pólipos con células atípicas o cancerosas) indican la necesidad de una colectomía más temprana. [14] Las personas con FAP también corren el riesgo de desarrollar una amplia gama de otros trastornos de la enfermedad, como: pólipos en el estómago y el duodeno ; angiofibromas nasofaríngeos ; hepatoblastomas ; tumores de cerebro, páncreas y vías biliares ; y diversas lesiones cutáneas, incluidos fibromas de Gardner [13] y tumores desmoides. [6] [1] Las personas con FAP deben ser vigiladas periódicamente para detectar estos trastornos y, cuando se detecten, recibir el tratamiento adecuado. [14] Los pacientes que presentan tumores del FG pueden tener antecedentes familiares y/o evidencia de una o más manifestaciones de FAP. Sin embargo, los individuos que presentan tumores de FG pueden no tener otros signos de FAP hasta meses o años después de la presentación inicial, es decir, los tumores de FG pueden ser el primer indicio de que un individuo tiene FAP. [13]
Los tumores desmoides pueden surgir esporádicamente [1] o en 5 a 10% de los casos en asociación con FAP. [15] En casos esporádicos, estos tumores ocurren con mayor frecuencia en la pared abdominal, la cavidad intraabdominal y las extremidades. [15] También surgen como progresiones naturales de tumores de GF, [13] que siguen a un traumatismo en tumores de GF, o que recurren en tumores de GF extirpados quirúrgicamente; estas progresiones a veces se denominan "secuencia GF-DF". [6] Los DT que reemplazan a los tumores del FG son benignos pero típicamente crecen rápidamente, son dolorosos, tienden a infiltrarse en los tejidos cercanos y, después de su extirpación quirúrgica, a menudo recurren en los sitios quirúrgicos. Los tumores desmoides que no están asociados con FAP casi siempre tienen células tumorales que expresan mutaciones en el gen CTNNB1 . Este gen dirige la producción de la proteína catenina beta-1 y cuando se muta en células tumorales desmoides sobreproduce una proteína producto completamente activa que contribuye al crecimiento desregulado de sus células madre. [15]
Las personas que presentan un GF (o DT) deben ser evaluadas para detectar la presencia de otras lesiones de FAP, como pólipos de colon y rectales, así como antecedentes familiares de FAP y miembros de la familia con lesiones similares a FAP para determinar si estos individuos ' Los tumores del FG pueden o se deben a FAP. [9]
Los exámenes histopatológicos microscópicos de tejidos tumorales de GF teñidos con H&E generalmente muestran fibroblastos blandos, escasos y mal circunscritos mezclados con haces densos de colágeno (es decir, la proteína estructural predominante en el tejido conectivo ). En los haces de colágeno también pueden estar incrustados espacios vacíos en forma de hendiduras y loci de tejido adiposo y/o músculo esquelético. [2] Los mastocitos dispersos pueden estar dispersos por todos los tumores del FG. Los bordes externos de estos tumores pueden atrapar fibras nerviosas periféricas y vasos sanguíneos y pueden infiltrarse en tejidos grasos subcutáneos que de otro modo serían normales. [1] Los exámenes inmunohistoquímicos muestran que las células tumorales en GF expresan consistentemente la proteína CD34 . [8] y en dos tercios de los casos β-catenina nuclear [2] pero no actina o desmina del músculo liso . [9] En un estudio, los 24 casos analizados de FG tenían células tumorales que expresaban la proteína ciclina D1 de localización nuclear y el protooncogén MYC, la proteína del factor de transcripción bHLH. [1]
Exámenes similares de tejidos tumorales desmoides revelan una proliferación heterogénea, mal definida y uniforme de células fusiformes similares a miofibroblastos (es decir, células que combinan algunas de las características de apariencia microscópica de los fibroblastos y las células del músculo liso ). Estas células están incrustadas dentro de haces de colágeno que generalmente dominan los tejidos tumorales. En comparación con el tejido tumoral GF, los tumores DT están más densamente poblados por células y estas células comúnmente están dispuestas en haces. [3] A diferencia de las células tumorales GF, las células tumorales DT no expresan la proteína CD34 [15] y casi siempre expresan al menos parcialmente proteínas actina del músculo liso. [13] Al igual que las células tumorales GF, las células tumorales desmoides expresan β-catenina ubicada en el núcleo en 90% a 95% de los casos [13] y no expresan desmina. [15] Las células de los tumores desmoides también suelen expresar vimentina , subunidad II del citocromo c oxidasa , KIT , PDGFRB , proteínas beta del receptor de andrógenos y del receptor de estrógeno , pero no proteínas S100 o KIT . [15] En un estudio, el 24 % de 104 personas diagnosticadas con tumores DT primarios y el 37 % de 122 personas diagnosticadas con tumores DT recurrentes mostraron en el examen patológico áreas DT mezcladas con áreas GF adyacentes. Sólo 4 de estos pacientes tenían FAP documentada. [7]
El diagnóstico de FG depende de: su presentación clínica, es decir, la aparición de lesiones cutáneas solitarias en forma de placas que se localizan en la dermis de los niños; antecedentes de pacientes que hayan tenido previamente un tumor de FG que haya sido extirpado quirúrgicamente; [1] [15] hallazgos histopatológicos característicos; [3] expresiones de células tumorales de CD34 [15] y proteínas β-catenina [2] pero no actina del músculo liso; [13] y la presencia de otras lesiones asociadas con FAP, antecedentes familiares de FAP y/o miembros de la familia con antecedentes de lesiones similares a FAP. [9]
Los fibromas de Gardner aislados suelen tratarse mediante resección quirúrgica. [1] [7] Sin embargo, no se han publicado exámenes sistemáticos sobre el valor clínico de esta cirugía. En un estudio de pacientes con tumores mixtos GF-DT, el tiempo promedio de recurrencia después de la extirpación quirúrgica fue de ~2,5 años para los tumores ubicados en las piernas, los brazos o los tejidos blandos profundos de la espalda y la pared torácica y ~5 años para los tumores ubicados en otros sitios. En este estudio, los individuos con tumores desmoides puros, es decir, tumores sin áreas con la histopatología de los tumores de Gardner, tuvieron un tiempo promedio de recurrencia de >25 años. [7]
Los casos individuales de tumores altamente agresivos, sintomáticos y/o recurrentes repetidamente diagnosticados como DT pero que probablemente incluyan tumores GF-DT se han tratado con fármacos antiinflamatorios no esteroides , antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno : las células tumorales desmoides expresan receptores de estrógeno ), radioterapia , inhibidores de la tirosina quinasa (por ejemplo, imatinib [16] ) y quimioterapia (es decir, regímenes de múltiples fármacos como vinblastina combinada con metotrexato , doxorrubicina combinada con dacarbazina o adriamicina combinada con dacarbazina o regímenes de un solo fármaco como doxorrubicina, metotrexato, vinorelbina o metronómico , es decir, dosis bajas, tratamiento a largo plazo, etopósido o ciclofosfamida ). [17] Estos diversos tratamientos han tenido un éxito modesto. [16] [18] Por ejemplo, un estudio de 62 personas con DT (que probablemente incluye tumores GR-DT) tuvo una respuesta completa, una respuesta parcial, una enfermedad estable y una enfermedad progresiva en 1, 12, 37 y 12 pacientes, respectivamente. ; La mediana del tiempo de supervivencia libre de progresión (es decir, el intervalo entre el tratamiento y la progresión de la enfermedad) fue de 40,8 meses. [dieciséis]
Las recomendaciones adicionales para personas diagnosticadas con fibromas de Gardner incluyen: 1) seguimientos a largo plazo para detectar enfermedades recurrentes y el desarrollo de otras lesiones de FAP; [1] 2) asesoramiento genético; [2] 3) detección obligatoria (por ejemplo, colonoscopia ) para FAP cada 6 [10] o 12 meses; [14] y 4) vigilancia de los padres, hermanos e hijos del individuo para detectar la presencia y el desarrollo de lesiones asociadas a FAP. [9]