La terapia metronómica es un nuevo tipo de quimioterapia en la que se administran fármacos contra el cáncer en dosis inferiores a la dosis máxima tolerada de forma repetida durante un largo período para tratar los cánceres con menos efectos secundarios. Se ha demostrado que la terapia metronómica afecta tanto al microambiente tumoral como a las células tumorales para lograr sus efectos terapéuticos. [1] La terapia metronómica también es rentable, ya que se utiliza una dosis menor en comparación con la quimioterapia convencional. [2] El uso de la terapia metronómica se ha investigado ampliamente y puede ser ventajoso en un grupo seleccionado de pacientes. [3] Sin embargo, se necesitan más ensayos clínicos para generalizar el método. [4]
En la quimioterapia convencional, se administra en forma de bolo una dosis cercana a la dosis máxima tolerada para lograr efectos citotóxicos sobre las células tumorales. [5] Sin embargo, los efectos secundarios suelen ser significativos ya que los agentes citotóxicos también matan las células de división rápida normalmente presentes en el cuerpo, como las células de la médula ósea y las células epiteliales del tracto gastrointestinal . [6] Por lo tanto, se requiere una pausa en el tratamiento para permitir la recuperación de estos tejidos normales.
En la terapia metronómica, se administra con frecuencia una dosis más baja, que varía típicamente entre una décima parte y una tercera parte de la dosis máxima tolerada, para mantener una baja concentración de los fármacos en el plasma. [3] Se administra comúnmente en forma oral, que es más conveniente para los pacientes y tiene un costo menor en comparación con la forma intravenosa utilizada en la quimioterapia convencional. [5] A baja concentración, los fármacos actúan principalmente sobre el microambiente tumoral, incluidas las células endoteliales tumorales y las células inmunes . A medida que se utiliza una dosis más baja, el riesgo de tener efectos secundarios graves, como neutropenia , es menor. [3] [7]
Se han estudiado múltiples mecanismos de acción tanto en el ámbito preclínico como en el clínico. En lugar de matar directamente las células tumorales, los fármacos de la terapia metronómica suprimen el crecimiento tumoral principalmente inhibiendo la angiogénesis tumoral y modulando la respuesta inmunitaria contra los tumores. [1] También hay evidencia emergente de que la terapia metronómica también puede actuar sobre las células tumorales induciendo la latencia y la senescencia tumoral . [8]
La angiogénesis favorece el crecimiento tumoral al garantizar un suministro suficiente de oxígeno y nutrientes a las células tumorales que proliferan rápidamente. [9] La terapia metronómica puede inhibir la angiogénesis tumoral mediante múltiples mecanismos. Inhibe selectivamente la proliferación e induce la apoptosis de las células endoteliales tumorales, sin alterar las células endoteliales de los vasos sanguíneos normales. [8] Esto probablemente esté mediado por el aumento de la expresión de trombospondina-1 (TSP-1), que inhibe la angiogénesis. [5] Otro objetivo de la terapia metronómica son las células progenitoras endoteliales circulantes (CEP) derivadas de la médula ósea, que participan en la angiogénesis tumoral. Se ha descubierto que la terapia metronómica reduce el nivel de CEP. [1]
Las células tumorales desarrollan diversos medios para evadir la inmunovigilancia del huésped. [9] Se encontró que el número de células T reguladoras (Tregs) CD4+ CD25+ FOXP3+ aumenta en varios tipos de tumores, suprimiendo tanto las respuestas inmunes específicas como las innatas. [5] La terapia metronómica puede inhibir selectivamente las Tregs y, por lo tanto, activar las células T citotóxicas CD8+ y las células T auxiliares CD4+ responsables de la inmunidad específica del tumor, así como las células asesinas naturales (células NK) involucradas en la inmunidad innata . [10] [11] Esta inhibición selectiva no se observa en la quimioterapia convencional que reduce el número de todos los subconjuntos de linfocitos . Además, algunos agentes quimioterapéuticos, incluidos ciclofosfamida , metotrexato , vinblastina , paclitaxel y etopósido, pueden promover la maduración y la capacidad de presentación de antígenos de las células dendríticas , que a su vez facilitan la respuesta inmune mediada por células T contra los tumores. [12]
En el ámbito del cáncer de mama , se han probado varios medicamentos que se utilizan habitualmente en la quimioterapia convencional, como metotrexato, ciclofosfamida, vinorelbina y fluoropirimidinas, ya sea como monoterapia o en combinación con otras terapias, incluida la terapia hormonal , la terapia dirigida y las vacunas . [13]
Aunque ha habido muchos casos en los que la terapia metronómica no creó sinergia con otras terapias, varios estudios han demostrado la eficacia de la terapia metronómica en el tratamiento del cáncer de mama intratable. [14] De hecho, un estudio reciente presentado en el congreso de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer (AACR) en 2017 anunció el efecto de los regímenes metronómicos. [15] El estudio también alienta a realizar más estudios sobre la búsqueda del régimen apropiado y su dosis óptima.
Aunque el cáncer de próstata suele tratarse con cirugía, la terapia metronómica puede ser útil en el cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC), que es la etapa del cáncer de próstata que ya no responde al tratamiento médico. [16] Aunque se descubrió que el docetaxel , un fármaco utilizado como régimen, era eficaz en el tratamiento del CRPC en 2004, [17] el uso de docetaxel causó efectos secundarios graves como neuropatía y fatiga. [18] Esto es indeseable, especialmente cuando la mayoría de los pacientes con cáncer de próstata son de edad avanzada. La respuesta a los medicamentos más nuevos, como la enzalutamida y la abiraterona , también es variable. [1] Sin embargo, estudios recientes han descubierto que la quimioterapia metronómica con ciclofosfamida fue más beneficiosa y tuvo menos efectos secundarios, ya que la terapia utiliza una cantidad menor de regímenes que causan efectos secundarios graves. Dado que se demostró que la quimioterapia metronómica es una alternativa eficaz, es necesario investigar estudios para encontrar la combinación de regímenes más beneficiosa con menos efectos secundarios. [19]
Se ha descubierto que la terapia metronómica también es eficaz en el tratamiento del cáncer de pulmón , especialmente en el carcinoma de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) metastásico. [20] Hay una variedad de medicamentos que se utilizan para el tratamiento del cáncer. La vinorelbina es uno de los medicamentos que se utilizan para el tratamiento del cáncer. Se ha demostrado que el uso de vinorelbina como régimen es factible para pacientes muy ancianos que tienden a tener múltiples comorbilidades , es decir, una condición en la que un paciente tiene más de dos enfermedades a la vez y requiere múltiples medicamentos [20] , pero el efecto de la terapia metronómica no se limita solo a los pacientes de edad avanzada. El etopósido también puede ser eficaz en estos pacientes frágiles. Aunque el cáncer de pulmón metastásico o recurrente es difícil de curar por completo con la tecnología médica moderna, la terapia metronómica es factible como terapia paliativa al reducir la carga tumoral y mejorar la calidad de vida de los pacientes. Se espera que las investigaciones futuras experimenten los efectos de las combinaciones con vinorelbina y otros tratamientos. [21]
Se ha investigado la terapia metronómica para el tratamiento del cáncer de ovario metastásico , ya que es menos costosa y mejora la calidad de vida de las pacientes en comparación con la terapia convencional. [22] También puede ser útil en pacientes con cáncer de ovario resistente al platino . [1]
Entre 2012 y 2016, seis pacientes con cáncer de ovario que no pudieron ser tratadas con terapia convencional fueron tratadas con ciclofosfamida metronómica . [23] Aunque los resultados clínicos no solo dependen de la terapia metronómica sino también de los tratamientos previos que habían recibido, el tratamiento proporcionó el progreso de los cánceres de ovario y se encontró que un caso tuvo una remisión clínica casi completa. A pesar de los resultados alentadores, no hay muchos ensayos clínicos que utilicen la terapia metronómica para el cáncer de ovario. La mayoría de los hallazgos provienen de informes de casos y ensayos preclínicos. Debido a pocos ensayos clínicos y la falta de información sobre las aplicaciones, todavía es riesgoso y cuestionable sustituir la terapia convencional utilizada en el tratamiento del cáncer de ovario. [24]
Los cánceres pediátricos han sido un desafío debido al costo del tratamiento. De hecho, la tasa de curación en países de altos ingresos y países de bajos ingresos es del 80% y 10% respectivamente. [25] [26] Por lo tanto, reducir el costo de los cánceres pediátricos es clave para mejorar la calidad de vida en todo el mundo. [2] La terapia metronómica puede ser una buena manera de reducir el costo del tratamiento del cáncer. En términos de uso de la terapia metronómica para cánceres pediátricos, ha sido muy eficaz ya que los niños tienen una inmunidad más fuerte y tienden a tener menos comorbilidades en comparación con los pacientes de cáncer de edad avanzada. [27] A pesar de algunos ensayos clínicos, algunos ensayos aún destacaron la efectividad de la terapia metronómica, así como la relación costo-efectividad. [28] [29]
El uso de la terapia metronómica todavía tiene un uso limitado y requiere una evaluación más profunda. Actualmente, la mayoría de los estudios clínicos son ensayos de fase I y II. [28] Solo hay unos diez estudios que han llegado a la fase III. [4]
Los estudios son heterogéneos en cuanto a la selección de pacientes, agentes quimioterapéuticos, dosis e intervalo de dosificación. [3] En consecuencia, los resultados clínicos son variables. Múltiples revisiones señalaron que se deben realizar más estudios para determinar los medicamentos, las dosis y el intervalo de dosificación más eficaces según las características del tumor y del paciente. [3] [28] [29]
Se han probado diferentes biomarcadores para monitorear la respuesta de los pacientes a la terapia metronómica, pero los resultados mostraron que los biomarcadores no se correlacionaban bien con la respuesta al tratamiento. [29] Sin biomarcadores adecuados, es difícil determinar la dosis metronómica óptima para los pacientes.
Se han probado biomarcadores sanguíneos relacionados con la angiogénesis, como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF ), la TSP-1, las células endoteliales circulantes (CEC) y las células endoteliales endoteliales circulantes (CEP). Se revisó que la mayoría de los estudios no mostraron una correlación significativa entre el nivel de estos biomarcadores y la respuesta al tratamiento, en términos de resultados clínicos como la supervivencia general y la supervivencia libre de progresión. [30] Esto probablemente se deba a la compleja interacción de factores en la angiogénesis. [30]
Además de los biomarcadores sanguíneos, también se ha utilizado una técnica de imagen llamada resonancia magnética con contraste dinámico (DCE-MRI). Esta técnica evalúa la vascularidad del tumor midiendo el flujo sanguíneo, el volumen intravascular fraccional y otros parámetros relacionados. Sin embargo, como solo selecciona una o dos partes del tumor para la medición, es posible que no represente la vascularidad general ni prediga la respuesta. [31]
También se están investigando los biomarcadores relacionados con los efectos inmunomoduladores de la terapia metronómica. El más estudiado es el de los Tregs. Con los avances tecnológicos, no solo se puede estudiar el número de Tregs, sino también otras propiedades como el perfil de receptores y el funcionamiento de los Tregs, lo que puede ayudar a encontrar biomarcadores más adecuados en el futuro. [31]
El término “terapia metronómica” fue utilizado por primera vez por Douglas Hanahan en 2000. [32] En su comentario sobre dos estudios en animales que probaron los efectos de la dosificación metronómica de agentes quimioterapéuticos sobre el crecimiento tumoral, sugirió que la terapia metronómica era una nueva modalidad potencial de quimioterapia con valor clínico. [32] [33] [34]