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Poliposis coli adenomatosa

La poliposis coli adenomatosa ( APC ) también conocida como poliposis delecionada 2.5 ( DP2.5 ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen APC . [4] La proteína APC es un regulador negativo que controla las concentraciones de beta-catenina e interactúa con E-cadherina , que participan en la adhesión celular . Las mutaciones en el gen APC pueden provocar cáncer colorrectal y tumores desmoides . [5] [6]

APC está clasificado como un gen supresor de tumores . Los genes supresores de tumores previenen el crecimiento descontrolado de células que pueden dar lugar a tumores cancerosos. La proteína producida por el gen APC desempeña un papel fundamental en varios procesos celulares que determinan si una célula puede convertirse en un tumor. La proteína APC ayuda a controlar la frecuencia con la que una célula se divide, cómo se une a otras células dentro de un tejido, cómo se polariza la célula y la morfogénesis de las estructuras 3D, [7] o si una célula se mueve dentro o fuera del tejido. Esta proteína también ayuda a garantizar que el número de cromosomas en las células producidas a través de la división celular sea correcto. La proteína APC realiza estas tareas principalmente mediante asociación con otras proteínas, especialmente aquellas que participan en la unión y señalización celular. La actividad de una proteína en particular, la beta-catenina , está controlada por la proteína APC (ver: vía de señalización Wnt ). La regulación de la beta-catenina evita que los genes que estimulan la división celular se activen con demasiada frecuencia y previene el crecimiento excesivo de las células.

El gen APC humano está ubicado en el brazo largo (q) del cromosoma 5 en la banda q22.2 (5q22.2). Se ha demostrado que el gen APC contiene un sitio de entrada interno al ribosoma . También se han identificado ortólogos de APC [8] en todos los mamíferos para los cuales se dispone de datos genómicos completos.

Estructura

La proteína humana de longitud completa comprende 2843 aminoácidos con una masa molecular (predicha) de 311646 Da. Se han dilucidado estructuralmente varios dominios N-terminales en estructuras complejas atomísticas únicas de alta resolución. Se predice que la mayor parte de la proteína estará intrínsecamente desordenada. No se sabe si esta gran región no estructurada prevista del aminoácido 800 al 2843 persiste in vivo o formaría complejos estabilizados, posiblemente con proteínas que interactúan aún no identificadas. [9] Recientemente, se ha confirmado experimentalmente que la región del grupo de mutaciones alrededor del centro de APC está intrínsecamente desordenada in vitro . [10]

Papel en el cáncer

La mutación más común en el cáncer de colon es la inactivación de APC. En ausencia de mutaciones inactivadoras de APC, los cánceres de colon comúnmente portan mutaciones activadoras en beta catenina o mutaciones inactivadoras en RNF43 . [11] Las mutaciones en APC pueden heredarse o surgir esporádicamente en las células somáticas, a menudo como resultado de mutaciones en otros genes que resultan en la incapacidad de reparar mutaciones en el ADN. Para que se desarrolle cáncer, ambos alelos (copias del gen APC) deben estar mutados. Las mutaciones en APC o β-catenina deben ir seguidas de otras mutaciones para volverse cancerosas; sin embargo, en los portadores de una mutación que inactiva APC, el riesgo de cáncer colorrectal a los 40 años es casi del 100%. [5]

La poliposis adenomatosa familiar (PAF) es causada por una mutación inactivante hereditaria en el gen APC. [12] Se han identificado más de 800 mutaciones [ cita necesaria ] en el gen APC en familias con tipos clásicos y atenuados de poliposis adenomatosa familiar. La mayoría de estas mutaciones provocan la producción de una proteína APC que es anormalmente corta y presumiblemente no funcional. Esta pequeña proteína no puede suprimir el crecimiento celular excesivo que conduce a la formación de pólipos, que pueden volverse cancerosos. La mutación más común en la poliposis adenomatosa familiar es una deleción de cinco bases en el gen APC . Esta mutación cambia la secuencia de aminoácidos en la proteína APC resultante comenzando en la posición 1309. También se ha descubierto que las mutaciones en el gen APC conducen al desarrollo de tumores desmoides en pacientes con FAP. [6]

Otra mutación la porta aproximadamente el 6 por ciento [ cita necesaria ] de las personas de herencia judía asquenazí (de Europa central y oriental). Esta mutación da como resultado la sustitución del aminoácido lisina por isoleucina en la posición 1307 en la proteína APC (también escrita como I1307K o Ile1307Lys). Se ha demostrado que este cambio está asociado con un mayor riesgo de cáncer de colon , [13] con un tamaño del efecto moderado. [14] APC I1307K también se ha implicado como un factor de riesgo para otros tipos de cáncer. [14]

Regulación de la proliferación

La proteína APC (poliposis coli adenomatosa) normalmente construye un "complejo de destrucción" con la glucógeno sintasa quinasa 3-alfa o beta ( GSK-3α/β ) y Axin a través de interacciones con las 20 repeticiones AA y SAMP. [15] [16] [17] Este complejo es capaz de unirse a las β-cateninas en el citoplasma, que se han disociado de los contactos adherentes entre las células. Con la ayuda de la caseína quinasa 1 ( CK1 ), que lleva a cabo una fosforilación inicial de la β-catenina , GSK-3β es capaz de fosforilar la β-catenina por segunda vez. "Esto apunta a la β-catenina para la ubiquitinación y degradación por los proteosomas celulares ". Esto evita que se transloque al núcleo, donde actúa como factor de transcripción para genes de proliferación. [18] También se cree que APC se dirige a los microtúbulos a través del dominio de unión PDZ , estabilizándolos. [19] La desactivación de la proteína APC puede tener lugar después de que se inicien determinadas reacciones en cadena en el citoplasma, p. ej. mediante señales Wnt que destruyen la conformación del complejo. [ cita necesaria ] En el núcleo forma complejos con legless/ BCL9 , TCF y Pygo . [ cita necesaria ]

Clásicamente se ha considerado que la capacidad de APC para unirse a β-catenina es una parte integral de la función mecanística de la proteína en el complejo de destrucción, junto con la unión a Axin a través de las repeticiones SAMP. [20] Estos modelos se han fundamentado mediante observaciones de que las mutaciones comunes de pérdida de función de APC en la región del grupo de mutaciones a menudo eliminan varios sitios de unión de β-catenina y repeticiones de SAMP. Sin embargo, evidencia reciente de Yamulla y sus colegas ha probado directamente esos modelos e implica que las funciones mecanísticas centrales de APC pueden no requerir unión directa a β-catenina, pero sí interacciones con Axin. [21] Los investigadores plantearon la hipótesis de que los numerosos sitios de unión de β-catenina de APC aumentan la eficiencia de la proteína para destruir la β-catenina, pero no son absolutamente necesarios para la función mecanística de la proteína. Es evidente que se necesitan más investigaciones para dilucidar la función mecanística precisa del APC en el complejo de destrucción.

Mutaciones

Poliposis adenomatosa familiar del intestino.

Las mutaciones en APC suelen ocurrir en una etapa temprana de cánceres como el cáncer de colon. [9] Los pacientes con poliposis adenomatosa familiar (PAF) tienen mutaciones de la línea germinal , y el 95 % son mutaciones sin sentido o de cambio de marco que conducen a codones de parada prematuros. El 33% de las mutaciones ocurren entre los aminoácidos 1061-1309. En las mutaciones somáticas, más del 60% ocurre dentro de una región de grupo de mutaciones (1286-1513), lo que causa pérdida de sitios de unión a axina en todas menos una de las 20 repeticiones AA. Las mutaciones en APC conducen a la pérdida de la regulación de la β-catenina, alteración de la migración celular e inestabilidad cromosómica. [11]

Papel neurológico

Rosenberg et al. descubrió que APC dirige el ensamblaje de sinapsis colinérgica entre neuronas, un hallazgo con implicaciones para las neuropatías autonómicas, la enfermedad de Alzheimer, la pérdida auditiva relacionada con la edad y algunas formas de epilepsia y esquizofrenia. [22] (29)

Interacciones

Se ha demostrado que APC (gen) interactúa con:

"Descripción general de las vías de transducción de señales implicadas en la apoptosis ".

Ver también

Referencias

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Otras lecturas

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