El síndrome de Okamoto ( OS ), también conocido como síndrome de Au-Kline ( AKS ), es una enfermedad genética autosómica dominante muy rara que se caracteriza por hidronefrosis congénita , tono muscular bajo , defectos cardíacos , discapacidad intelectual y rasgos faciales característicos. [4] [6] Los afectados a menudo tienen anomalías neurológicas y esqueléticas, así como infecciones frecuentes del tracto urinario . El lenguaje y la marcha suelen estar retrasados. Los rasgos faciales incluyen orejas prominentes y caídas , boca abierta y caída y párpados caídos ( ptosis ). [4] [5]
El síndrome es causado por mutaciones en el gen HNRNPK , que codifica la ribonucleoproteína nuclear heterogénea K. Esta proteína está involucrada en el proceso de transcripción y traducción del ADN en proteínas. Una mutación en este gen altera la transcripción del ADN, alterando algunos procesos de desarrollo. [4] [7] Como trastorno autosómico dominante, solo se requiere una copia defectuosa del gen para que se presente la afección. El síndrome generalmente se diagnostica en función de los síntomas físicos y luego se confirma mediante pruebas genéticas . [4] [5]
El tratamiento se ha centrado en los síntomas. El lenguaje de señas y la tecnología de lenguaje asistido pueden ayudar a la comunicación. [4] [7] El pronóstico aún no se conoce por completo, debido a la falta de pacientes en la literatura, sin embargo, la mayoría de los pacientes han vivido al menos la infancia. Los defectos del sistema urinario han sido los contribuyentes más significativos a la mortalidad. [5] En mayo de 2019 [actualizar], se sabía que 26 personas en todo el mundo estaban afectadas. [1] [4] El síndrome fue descrito por primera vez en 1997 por Nobuhiko Okamoto et al., [8] y el gen responsable fue identificado por primera vez en 2015 por Ping-Yee Billie Au, Antonie D. Kline et al. [7] En 2019, Okamoto propuso que el síndrome de Au-Kline y el síndrome de Okamoto eran sinónimos. [1]
Las personas con síndrome de Okamoto suelen nacer con hidronefrosis , o dilatación de las estructuras internas de los riñones , debido al estrechamiento ( estenosis ) del paso entre los riñones y los uréteres (la unión ureteropélvica), lo que provoca una acumulación de orina. También suele haber reflujo vesicoureteral , en el que la orina pasa en sentido retrógrado desde la vejiga a los uréteres, y frecuentes infecciones del tracto urinario . [3] [4] [5]
Las personas con síndrome de Okamoto generalmente nacen con defectos cardíacos , que pueden incluir estenosis de la válvula aórtica , defecto del tabique auricular o ventricular , válvula aórtica bicúspide o conducto arterioso persistente . [3] [4] [7]
El síndrome tiene una apariencia facial característica que es similar a la del síndrome de Kabuki , incluyendo orejas prominentes, desplazadas hacia abajo y subdesarrolladas, párpados largos, pliegues epicánticos , una nariz corta y ancha, una boca abierta y hacia abajo y un surco profundo en la línea media de la lengua. [4] El paladar hendido ocurre en aproximadamente la mitad de los afectados. [4] A veces hay membranas en el cuello u ojos saltones , y con menos frecuencia hay vello excesivo en la frente u otras partes del cuerpo o una uniceja . [3] [8] Las personas con el síndrome también pueden tener un primer dedo del pie ancho y apiñamiento de los dedos, [1] [7] [8] y al menos dos personas afectadas han tenido polidactilia del quinto dedo ( polidactilia postaxial ). [4] [7] Algunos de los afectados han tenido testículos no descendidos (criptorquidia). [1] [4] Una pequeña minoría de los afectados han tenido contracturas articulares congénitas, como pie zambo . [1]
Las personas con síndrome de Okamoto suelen tener una discapacidad mental grave y suelen nacer con microcefalia . [1] [3] [4] Por lo general, hay retrasos en el lenguaje y la marcha, y los afectados tienen un tono muscular muy bajo y reflejos disminuidos . [3] [4] [8] Pueden tener defectos del tubo neural como lipomielomeningocele (una forma de espina bífida ) o pueden tener siringomielia (un quiste en la médula espinal). [3] [4] [7] Las personas con el síndrome también pueden tener síntomas de disautonomía (deterioros en el sistema nervioso autónomo ), incluyendo dismotilidad gastrointestinal , que contribuye a la enfermedad por reflujo gastroesofágico , o disfunción de vejiga neurogénica , en la que el control de la vejiga es limitado. [3] [4] [5] La disautonomía también ha provocado una alta tolerancia al dolor y una reducción de la sudoración en algunos pacientes. [4] [5] Se ha descubierto que algunas de las personas que padecen el síndrome tienen un cuerpo calloso subdesarrollado , la principal banda de materia blanca que conecta los dos hemisferios cerebrales . [3] [4] [5]
Los pacientes con síndrome de Okamoto a menudo tienen problemas esqueléticos como escoliosis o displasia de cadera , que pueden provocar una dislocación de cadera . [1] [3] [4] Pueden nacer con anomalías vertebrales congénitas ; partes de la columna pueden estar fusionadas y no segmentarse. [4] También puede haber vértebras adicionales en la espalda baja . [5] [7] Se ha informado que algunos de los afectados tienen fusión prematura de los huesos del cráneo ( craneosinostosis ), particularmente aquellos a lo largo de la línea media y en la parte frontal del cráneo. Esto ha llevado a una forma de cráneo alargada conocida como escafocefalia , así como una cresta en la frente conocida como cresta metópica . [4]
Los afectados pueden nacer con bajo peso y tamaño [7] [8] y pueden presentar retraso en el crecimiento durante la infancia, [3] aunque este síntoma ha sido variable y no se presenta en todos los individuos con síndrome de Okamoto. [4] [5]
Una minoría de las personas con síndrome de Okamoto han tenido pérdida auditiva de tipo neurosensorial y conductivo , y una minoría más pequeña ha tenido anomalías del nervio óptico . [4] [5] [7]
El síndrome de Okamoto es causado por una mutación en el gen HNRNPK , ubicado en el cromosoma 9 en la posición q21.32. [1] [4] HNRNPK codifica para la ribonucleoproteína nuclear heterogénea K. Las ribonucleoproteínas son proteínas que forman complejos con el ARN y están involucradas en la transcripción del ADN en ARN en el núcleo. Por lo general, se unen con el ARN mensajero precursor (pre-ARNm), que es el ARN mensajero al que aún no se le han eliminado sus intrones durante el empalme para estar listo para la traducción . Una mutación en una de las dos copias de HNRNPK da como resultado defectos en la transcripción del ADN y, por lo tanto, algunos procesos de desarrollo se interrumpen o no se completan. [4] [7]
Las mutaciones en HNRNPK que se han notificado incluyen mutaciones sin sentido , en las que la proteína se trunca y, por lo general, deja de ser funcional como resultado, mutaciones por cambio de marco de lectura , mutaciones en el sitio de empalme y microdeleciones que abarcan el gen. En raras ocasiones, también se han notificado mutaciones sin sentido , en las que un aminoácido de la proteína se reemplaza por otro. [4]
Se han encontrado deleciones en la región que abarca HNRNPK en las células de leucemia mieloide aguda en aproximadamente el 2% de los casos. [9] Las células de leucemia mieloide aguda son glóbulos blancos inmaduros ( mieloblastos ) que permanecen en la etapa de células madre , dividiéndose continuamente. Además, un estudio de 2015 encontró que la mayoría de los ratones a los que se les eliminó artificialmente uno de sus genes HNRNPK desarrollaron cánceres mieloides , un tercio desarrolló cánceres linfoides y el 4% desarrolló carcinomas hepatocelulares . Los ratones también eran más pequeños, tenían órganos menos desarrollados y tuvieron una mortalidad posnatal más alta (30%). La esperanza de vida media de los ratones que sobrevivieron fue menos del 50% de la de los ratones de tipo salvaje. [9] Sin embargo, aún no se habían detectado cánceres de sangre en ninguno de los pacientes con síndrome de Okamoto en 2018. [ 4] [5][actualizar]
Las mutaciones en ambas copias del gen HNRNPK son letales en el embrión de los ratones. Los ratones con ambas copias del gen eliminadas mueren antes del día 14 del desarrollo embrionario . [9]
La enfermedad se suele diagnosticar basándose en los síntomas físicos y se confirma mediante pruebas genéticas. [4] Los métodos han incluido la secuenciación completa del exoma y la hibridación genómica comparativa (para microdeleciones). La secuenciación de Sanger puede confirmar la naturaleza de la mutación. [5]
El tratamiento se centra en los síntomas. Los defectos del tabique auricular o ventricular suelen tratarse con observación, pero en los casos graves pueden corregirse quirúrgicamente. Algunos pacientes han podido utilizar el lenguaje de señas o dispositivos de asistencia lingüística para facilitar la comunicación. [4] [7]
El pronóstico de este trastorno aún no se conoce por completo. Una minoría de los pacientes han muerto en la infancia debido a complicaciones derivadas de defectos en el sistema urinario, incluidas infecciones en los dos primeros pacientes de Okamoto [1] , sin embargo, la mayoría han sobrevivido durante la infancia y la adolescencia [5] . Las habilidades motoras y del lenguaje suelen mejorar a medida que el paciente envejece. El pronóstico en la edad adulta aún no se conoce, debido a la falta de pacientes conocidos en este grupo de edad [5] .
Como se trata de una enfermedad autosómica dominante, el riesgo de recurrencia en futuras concepciones de padres no afectados es bajo. Sin embargo, existe una pequeña posibilidad (alrededor del 1 %) debido al mosaicismo de la línea germinal , un fenómeno en el que algunos precursores de células espermáticas tienen la mutación y otros no. Se puede ofrecer asesoramiento genético para este caso. [4]
La prevalencia del trastorno aún es desconocida. En mayo de 2019 [actualizar], se sabía que 26 personas en todo el mundo estaban afectadas, y 13 de ellas se habían reportado en la literatura, principalmente entre 2010 y 2019. [1] [4]
El síndrome de Okamoto fue descrito por primera vez en 1997 por Nobuhiko Okamoto et al. del Departamento de Genética Médica del Hospital de Mujeres y Niños de Osaka , tras observar síntomas y características físicas muy similares en dos bebés japoneses no emparentados. Ambos bebés tenían hidronefrosis congénita debido a estenosis de la unión ureteropélvica, bajo tono muscular, retraso del desarrollo y rasgos faciales característicos, como boca abierta y orejas de implantación baja. [8]
El síndrome de Au-Kline fue descrito por primera vez en 2015 por Ping-Yee Billie Au, Antonie D. Kline et al. después de que se encontraran mutaciones en HNRNPK en dos personas con síntomas similares en sus respectivas prácticas en Calgary , Alberta , Canadá y Baltimore , Maryland , Estados Unidos. Las prácticas se unieron entre sí después de que ambas enviaran el gen como candidato al servicio en línea GeneMatcher , que los emparejó y les permitió confirmar el síndrome. [7]
En 2019, Okamoto propuso que el síndrome de Au-Kline y el síndrome de Okamoto eran sinónimos, porque se había encontrado una mutación en el gen HNRNPK en un nuevo paciente con síndrome de Okamoto y los síntomas eran prácticamente idénticos. [1]