El síndrome de Kabuki (anteriormente conocido como síndrome de maquillaje Kabuki ( KMS ) o síndrome de Niikawa-Kuroki ) es un trastorno congénito poco común de origen genético . [1] [2] Afecta múltiples partes del cuerpo, con síntomas y gravedad variables, aunque lo más común es la apariencia facial característica. [3]
El síndrome de Kabuki afecta aproximadamente a uno de cada 32.000 nacimientos. [4] Fue identificado y descrito por primera vez en 1981 por dos grupos japoneses, liderados por los científicos Norio Niikawa y Yoshikazu Kuroki. [5] Se llama síndrome de Kabuki debido al parecido facial de los individuos afectados con el maquillaje escénico utilizado en el kabuki , una forma teatral tradicional japonesa. [4]
Existen dos tipos de síndrome de Kabuki: el tipo 1, causado por variantes patógenas en KMT2D , y el tipo 2, causado por variantes patógenas en KDM6A .
Los síntomas específicos del síndrome de Kabuki varían y existen grandes diferencias entre los individuos afectados. [3] La mayoría de las personas con síndrome de Kabuki tienen rasgos faciales distintivos que incluyen cejas arqueadas, pestañas largas, párpados alargados con párpados inferiores que se vuelven hacia afuera, orejas prominentes, una punta de la nariz plana y una inclinación hacia abajo en la boca. [3] [4]
Las características fenotípicas superpuestas para los pacientes entre las variaciones KDM6A y KMT2D incluyen orejas prominentes, dentición anormal , enfermedad cardíaca congénita , dificultades de alimentación , criptorquidia , hipermovilidad articular , retraso del desarrollo , hipotonía y dificultades de comportamiento.
Otros síntomas comunes son anomalías esqueléticas, baja estatura, defectos cardíacos, dificultades de alimentación y retraso en el crecimiento , dificultades visuales y auditivas, tono muscular débil (hipotonía), tamaño de cabeza pequeño ( microcefalia ) e infecciones frecuentes. [3]
El síndrome de Kabuki suele ir acompañado de una discapacidad intelectual de leve a moderada y de un retraso del desarrollo de leve a grave. [3] [4] [6] Los bebés y los niños pequeños suelen experimentar dificultades relacionadas con la hipotonía, problemas de alimentación/retraso en el crecimiento, infecciones, reparación quirúrgica de defectos del corazón y del paladar y retrasos en el desarrollo. [ cita requerida ]
Los niños pequeños con síndrome de Kabuki se benefician de los servicios de intervención temprana. Los niños en edad escolar tienden a tener menos problemas médicos que requieran hospitalización, aunque se producen infecciones frecuentes, pérdida de audición y problemas de alimentación. Además, el deterioro intelectual, la dificultad con las tareas visoespaciales y el mantenimiento de la atención generalmente requieren un PEI (plan educativo individualizado) si el niño asiste a la escuela pública. Los niños mayores y los adultos informan dificultades con la ansiedad. Las anomalías endocrinas y las anomalías del sistema inmunológico, como la PTI ( trombocitopenia idiopática ) y la IDCV (inmunodeficiencia variable común) son problemas médicos que tienden a presentarse en niños mayores, adolescentes y adultos. [7]
El síndrome de Kabuki tipo 1 es causado por variantes de pérdida de función heterocigotas de la línea germinal en KMT2D (anteriormente conocido como MLL2 ), ubicado en el cromosoma humano 12. [2] Se estima que entre el 55 y el 80% de los casos de síndrome de Kabuki son de tipo 1. [8] [9] [10] [11] El síndrome de Kabuki tipo 1 demuestra un patrón de herencia autosómico dominante .
El síndrome de Kabuki tipo 2 es causado por deleciones cromosómicas hemicigotas (en hombres) o heterocigotas (en mujeres) de la línea germinal [12] o variantes de pérdida de puntos de función [13] que involucran a KDM6A (antes conocido como UTX) , ubicado en el cromosoma X. Aproximadamente el 5% de los casos de síndrome de Kabuki son de tipo 2. El síndrome de Kabuki tipo 2 demuestra un patrón de herencia dominante ligado al cromosoma X. [14]
La mayoría de los casos de síndrome de Kabuki se producen de novo , es decir, los padres no están afectados y el gen se mutó en las primeras etapas del desarrollo embriológico . Sin embargo, en la actualidad se conocen varios casos de mutaciones hereditarias que causan el síndrome de Kabuki tipo 1 o tipo 2. [10] [14]
Algunos casos del síndrome de Kabuki no tienen una mutación causal identificable. [4] Estos pueden representar individuos con tipos de mutaciones que son difíciles de detectar a través de las investigaciones de rutina actuales o pacientes que tienen trastornos que comparten algunas características con el síndrome de Kabuki.
Los genes KMT2D y KDM6A pertenecen a una familia de genes llamados enzimas modificadoras de la cromatina . Específicamente, estos genes codifican una histona metiltransferasa (KMT2D) y una histona demetilasa (KDM6A), y juegan un papel en la regulación de la expresión génica . [15] En circunstancias normales, estas enzimas transfieren grupos metilo dentro y fuera de las histonas para regular los genes a través de vías epigenéticas . Cuando los genes que codifican estas enzimas están mutados, la activación epigenética de ciertos genes del desarrollo se altera y ocurren anomalías del desarrollo, lo que conduce a las características de los pacientes con síndrome de Kabuki. [15] Los genes del desarrollo específicos que se ven afectados por los mecanismos epigenéticos alterados en el síndrome de Kabuki aún no se conocen por completo. [15]
Se han identificado cientos de mutaciones diferentes en pacientes con síndrome de Kabuki. La mayoría de estas mutaciones se encuentran en el gen KMT2D e implican un cambio en la secuencia de aminoácidos que crea una enzima modificadora de la cromatina acortada y no funcional. [11]
El síndrome de Kabuki se diagnostica mediante pruebas genéticas ( secuenciación específica, del exoma completo o del genoma completo ). [3] Cuando no se dispone de pruebas genéticas, el síndrome de Kabuki se diagnostica clínicamente (mediante la identificación de síntomas, exámenes físicos y resultados de laboratorio), generalmente por un genetista.
En diciembre de 2018, un grupo internacional de expertos definió un consenso sobre los criterios de diagnóstico clínico del síndrome de Kabuki (SK). [10] Los autores proponen que se puede realizar un diagnóstico definitivo en un individuo de cualquier edad con antecedentes de hipotonía infantil, retraso del desarrollo o discapacidad intelectual, y uno o ambos de los siguientes criterios principales: (1) una variante patógena o probablemente patógena en KMT2D o KDM6A; y (2) características dismórficas típicas (definidas a continuación) en algún momento de la vida. Las características dismórficas típicas incluyen fisuras palpebrales largas con eversión del tercio lateral del párpado inferior y dos o más de los siguientes: (1) cejas arqueadas y anchas con el tercio lateral mostrando muescas o escasez; (2) columela corta con punta nasal deprimida; (3) orejas grandes, prominentes o ahuecadas; y (4) pulpejos persistentes en las puntas de los dedos. En la publicación se incluyeron otros criterios para un diagnóstico probable y posible, incluida una tabla de características clínicas sugerentes. [10]
La descripción original del síndrome de Kabuki por Niikawa et al. [16] definió cinco manifestaciones cardinales, aunque algunas de estas “manifestaciones cardinales” pueden o no estar presentes en un paciente con síndrome de Kabuki.
El diagnóstico puede ser difícil dado el amplio espectro de la enfermedad. El hecho de que algunos pacientes no porten una de las dos mutaciones conocidas o puedan portar múltiples mutaciones complica aún más el diagnóstico. En 2017, los investigadores publicaron un trabajo que mostró que las personas con síndrome de Kabuki tienen un patrón único de metilación del ADN . [20] Este patrón de metilación único puede conducir a nuevas formas de diagnosticar el síndrome de Kabuki en aquellos que no muestran mutaciones en KMT2D o KDM6A , pero aún presentan un fenotipo de síndrome de Kabuki .
Debido a su rareza, el síndrome de Kabuki no se detecta en las pruebas prenatales de rutina, incluidos los análisis de sangre , la muestra de vellosidades coriónicas (CVS) o la amniocentesis . Aunque no es una rutina para la población general, si el síndrome de Kabuki es una preocupación específica (es decir, una futura madre a la que se le ha diagnosticado síndrome de Kabuki o un hermano con KS), es posible realizar una prueba para una de las mutaciones específicas. [4] Esta prueba prenatal requiere una CVS o una amniocentesis. Sin embargo, el síndrome de Kabuki generalmente no se hereda y, por lo tanto, la mayoría de los casos no tienen antecedentes familiares positivos. [3] [4] El síndrome de Kabuki puede tener pruebas de detección positivas, como el higroma quístico observado en la ecografía de translucencia nucal , aunque estos hallazgos no son específicos y tienen un amplio diagnóstico diferencial . [21] [22]
Aquí se puede encontrar un resumen de las evaluaciones recomendadas. [23] Los pacientes recién diagnosticados con síndrome de Kabuki a menudo se someterán a pruebas destinadas a detectar anomalías comunes asociadas con el síndrome. Incluyen un ecocardiograma (ultrasonido del corazón) para la detección de defectos cardíacos estructurales, ecografía renal para la detección de anomalías renales estructurales, niveles de inmunoglobulina , títulos neumocócicos y una prueba de detección auditiva. Además de cardiología, nefrología, alergia/inmunología, audiología (mencionadas anteriormente), pueden estar indicadas evaluaciones y pruebas adicionales por parte de especialistas. Esto puede incluir ortopedia (como displasia de cadera), pulmonar (estudio del sueño para descartar apnea obstructiva del sueño debido a hipotonía), evaluación oftalmológica (examen de la vista), evaluación otorrinolaringológica (evaluación auditiva), evaluación neurológica (es decir, si hay convulsiones), evaluación hematológica (si hay trastorno hemorrágico), evaluación gastrointestinal (si hay anomalías gastrointestinales) u otras según sea necesario.
Actualmente no existen tratamientos específicos para el síndrome de Kabuki y no existe cura. Los planes de tratamiento se personalizan para abordar los síntomas que experimenta la persona. [15] Por ejemplo, una persona que sufre convulsiones será tratada con las terapias antiepilépticas estándar. [15] Además, los pacientes con síndrome de Kabuki son evaluados y monitoreados de manera rutinaria para abordar los problemas que puedan desarrollarse, como problemas de visión o audición, o dificultades cognitivas. [15] Si existe una cardiopatía congénita, se pueden recomendar antibióticos profilácticos antes de cualquier procedimiento, como un trabajo dental, que pueda causar una infección. [15]
La esperanza de vida no se acorta en la mayoría de los casos de síndrome de Kabuki. Algunos pacientes tienen afecciones coexistentes que pueden acortar la esperanza de vida, como el síndrome del corazón izquierdo hipoplásico o la disfunción renal. Es importante que los pacientes con problemas cardíacos, renales o inmunológicos sean identificados y tratados adecuadamente. [3]
El síndrome de Kabuki se presenta aproximadamente una vez cada 32.000 nacimientos. [4] [16] La enfermedad parece afectar a todos los grupos de población por igual, sin diferencias basadas en el sexo, la raza o el entorno. [24] En 2023, un grupo mundial de defensa de los pacientes (dirigido por la Kabuki Syndrome Foundation) lanzó un proyecto llamado Kabuki Count como un censo mundial para documentar cuántas personas padecen síndrome de Kabuki en todo el mundo.
La investigación sobre el síndrome de Kabuki es limitada debido a su baja incidencia . [4] A pesar de esto, varios grupos alrededor del mundo están estudiando el síndrome de Kabuki.
En los Estados Unidos, estos incluyen al Dr. Hans Bjornson en la Universidad Johns Hopkins , el Programa Roya Kabuki en el Hospital de Niños de Boston , el Dr. Mark Hannibal en la Universidad de Michigan , la Dra. Margaret Adam en el Hospital de Niños de Seattle , la Dra. Jacqui Harris en el Instituto Kennedy Krieger , así como grupos en la Universidad de Colorado, la Universidad de Utah, la Universidad del Sur de Florida y otros. [25] [26]
En el Reino Unido, el grupo del profesor Siddharth Banka en la Universidad de Manchester y en los Hospitales Universitarios de Manchester tiene un programa de investigación sobre el síndrome de Kabuki. En Canadá, la Dra. Rosanna Weksberg en SickKids y la Universidad de Toronto . Varios grupos europeos con sede en Italia, Francia, Alemania y los Países Bajos también están trabajando activamente para mejorar la comprensión de la enfermedad y para identificar posibles tratamientos.
En 2018, se creó la Kabuki Syndrome Foundation para acelerar los esfuerzos de investigación para tratar o curar el síndrome de Kabuki. En 2023, lanzaron el Kabuki Syndrome Outcome Measures and Biomarkers Consortium (KSOC), un estudio de investigación clínica colaborativo de biomarcadores del síndrome de Kabuki.
En 1969, el Dr. Norio Niikawa , genetista japonés, estaba tratando a un niño con características faciales únicas y diversos problemas de salud. Como nunca había visto esta constelación de síntomas antes, el Dr. Niikawa se preguntó si se estaba enfrentando a una condición no diagnosticada, un trastorno con una base genética. Durante los años siguientes, este médico trató a varios otros pacientes con los mismos síntomas en su clínica ambulatoria de genética, lo que reforzó aún más la idea de un trastorno nunca antes diagnosticado. [27]
En 1979, el Dr. Niikawa presentó sus hallazgos e hipótesis en la primera Conferencia Japonesa sobre Dismorfología . Un colega médico que asistió a esta conferencia, Yoshikazu Kuroki, reconoció los síntomas y se dio cuenta de que también había visto a varios pacientes pediátricos con esta presentación; presentó dos de sus propios casos en la segunda conferencia anual del año siguiente. En 1981, los dos médicos presentaron por separado artículos sobre este nuevo diagnóstico al Journal of Pediatrics . [5] [27] [28]
El Dr. Niikawa acuñó el término «síndrome de Kabuki» (también conocido como síndrome de maquillaje Kabuki o síndrome de Niikawa-Kuroki) como referencia al teatro tradicional japonés, que respetaba enormemente. Muchos de los niños que presentaban este diagnóstico tenían párpados inferiores inusualmente alargados, una característica que recordaba al maquillaje teatral que usaban los actores del teatro Kabuki . [18] [29]
Según informó el Dr. Niikawa, "el nombre 'maquillaje Kabuki' del síndrome me lo di yo mismo, porque la apariencia facial de los pacientes, especialmente la eversión de sus párpados inferiores, recuerda al maquillaje de los actores del Kabuki, la forma tradicional de teatro japonés. El Kabuki se fundó a principios del siglo XVII en Japón y durante los siguientes 300 años se convirtió en una forma sofisticada de teatro. Los actores de Kabuki suelen aplicar maquillaje tradicional para fortalecer sus ojos, especialmente en una obra de héroes, y están muy orgullosos de su arte escénico". [30]
Los kanji individuales , de izquierda a derecha, significan cantar (歌), bailar (舞) y habilidad (伎). Por ello, el kabuki se traduce a veces como "el arte de cantar y bailar".
Los genes del síndrome de Kabuki se descubrieron en 2010 y 2012 para el síndrome de Kabuki tipo 1 y tipo 2 respectivamente. [31]
