El síndrome MERRF (o epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas ) es una enfermedad mitocondrial . Es extremadamente rara y tiene diversos grados de expresividad debido a la heteroplasmia . [1] El síndrome MERRF afecta diferentes partes del cuerpo, particularmente los músculos y el sistema nervioso . [2] Los signos y síntomas de este trastorno aparecen a una edad temprana, generalmente la infancia o la adolescencia . Las causas del síndrome MERRF son difíciles de determinar, pero debido a que es un trastorno mitocondrial, puede ser causado por la mutación del ADN nuclear o ADN mitocondrial . [3] La clasificación de esta enfermedad varía de paciente a paciente, ya que muchos individuos no entran en una categoría específica de enfermedad. Las características principales que se muestran en una persona con MERRF incluyen mioclono , convulsiones , ataxia cerebelosa , miopatía , [3] y fibras rojas rasgadas (RRF) en la biopsia muscular, lo que lleva el nombre de la enfermedad. Las características secundarias incluyen demencia , atrofia óptica , sordera bilateral, neuropatía periférica , espasticidad o lipomas múltiples . Los trastornos mitocondriales, incluido el MERRFS, pueden presentarse a cualquier edad. [4]
Un individuo que presenta el síndrome MERRF manifestará no solo un único síntoma, sino que los pacientes regularmente muestran más de una parte del cuerpo afectada a la vez. Se ha observado que los pacientes con síndrome MERRF mostrarán principalmente mioclonías como primer síntoma. También puede haber convulsiones , ataxia cerebelosa y miopatía . [3] Las características secundarias pueden incluir demencia , atrofia óptica , sordera bilateral, neuropatía periférica , espasticidad , lipomas múltiples y/o miocardiopatía con síndrome de Wolff Parkinson-White . La mayoría de los pacientes no presentarán todos estos síntomas, pero más de uno de estos síntomas estará presente en un paciente al que se le ha diagnosticado la enfermedad MERRF. Los trastornos mitocondriales, incluido el MERRF, pueden presentarse a cualquier edad. [4] Debido a los múltiples síntomas presentados por el individuo, la gravedad del síndrome es muy difícil de evaluar. [5]
La causa del trastorno MERRF se debe a mutaciones en el genoma mitocondrial . Esto significa que es una variante patológica en el ADNmt (ADN mitocondrial) y se transmite por herencia materna . Se pueden identificar cuatro mutaciones puntuales en el genoma que están asociadas con MERRF: m.A8344G, m.T8356C, m.G8361A y m.G8363A. La mutación puntual m.A8344G es la más comúnmente asociada con MERRF, [6] en un estudio publicado por Paul Jose Lorenzoni del Departamento de Neurología de la Universidad de Panamá [7] afirmó que el 80% de los pacientes con enfermedad MERRF exhibieron esta mutación puntual. Esta mutación puntual altera el gen mitocondrial para ARNt -Lys. Esto altera la síntesis de proteínas. Las mutaciones restantes sólo representan el 10% de los casos, y el 10% restante de los pacientes con MERRF no tenían una mutación identificable en el ADN mitocondrial . [ cita requerida ]
Hay muchos genes involucrados. [8] Estos genes incluyen:
Tiene las siguientes características:
Actualmente no existe cura para el MERRF. [ cita requerida ]
El mecanismo por el cual se produce el síndrome MERRFs aún no se entiende bien. Las mutaciones del ARNmt mitocondrial humano están asociadas con una variedad de enfermedades, incluyendo las miopatías mitocondriales . [12] Sin embargo, se entiende que los defectos en el ADN mitocondrial ( ADNmt ) se han asociado con estas enfermedades, y los estudios han podido atribuir defectos bioquímicos. [13] Uno de estos defectos tiene que ver con la disminución de la energía disponible para los procesos celulares . A medida que los músculos se tiñen con tricrómico de Gömöri , se ven fibras rojas irregulares características bajo el microscopio . Esta apariencia se debe a la acumulación de mitocondrias anormales debajo de la membrana plasmática de la fibra muscular . [6] Estas pueden extenderse por toda la fibra muscular a medida que aumenta la gravedad de la enfermedad. Los agregados mitocondriales hacen que el contorno de la fibra muscular se vuelva irregular, lo que lleva a la apariencia "irregular". [3]
El diagnóstico varía de persona a persona. Cada individuo se evalúa y diagnostica según la edad, el fenotipo clínico y el patrón hereditario. [14] Si la persona ha estado padeciendo mioclonías, el médico realizará una serie de estudios genéticos para determinar si se trata de un trastorno mitocondrial. [ cita requerida ]
Los estudios genéticos moleculares se realizan para identificar la razón de las mutaciones subyacentes a la disfunción mitocondrial. Este enfoque evitará la necesidad de una biopsia muscular o una evaluación metabólica exhaustiva. Después de secuenciar los genomas mitocondriales , se pueden identificar cuatro mutaciones puntuales en el genoma que están asociadas con MERRF: A8344G, T8356C, G8361A y G8363A. La mutación puntual [9] A8344G se asocia principalmente con MERRF, [6] en un estudio publicado por Paul Jose Lorenzoni del Departamento de Neurología de la Universidad de Panamá [7] afirmó que el 80% de los pacientes con enfermedad MERRF exhibieron esta mutación puntual. Las mutaciones restantes solo representan el 10% de los casos, y el 10% restante de los pacientes con MERRF no tenían una mutación identificable en el ADN mitocondrial . [12]
Si un paciente no presenta mutaciones del ADN mitocondrial, existen otras formas de diagnosticarlo con MERRF. Pueden realizarse mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM). La clasificación de la gravedad del síndrome MERRF es difícil de distinguir, ya que la mayoría de las personas presentan múltiples síntomas. [12] Esto suele ser necesario en el caso de niños con afectación neurológica o multisistémica compleja, como se describe a continuación. [4]
Se debe obtener una historia familiar detallada de al menos tres generaciones, en particular si ha habido muertes neonatales o infantiles . Una historia familiar también puede indicar si algún miembro de la familia presenta características de la enfermedad multisistémica, específicamente si ha habido herencia materna. Esto mostraría la transmisión de la enfermedad solo a mujeres, o si hay un miembro de la familia que experimentó una afectación multisistémica como: [14] condición cerebral que se ha registrado que un miembro de la familia tuvo, como convulsiones , distonía , ataxia o episodios similares a un accidente cerebrovascular. También puede haber atrofia óptica, músculo esquelético con antecedentes de mialgia , debilidad o ptosis . Los antecedentes familiares también pueden incluir neuropatía y disautonomía , o afecciones cardíacas como miocardiopatía . La historia del paciente también puede mostrar problemas renales , como disfunción de la nefrona proximal . También puede haber afecciones endocrinas , como diabetes o hipoparatiroidismo . El paciente también podría haber tenido una afección gastrointestinal que podría haberse debido a una enfermedad hepática , así como episodios de náuseas o vómitos. Lipomas múltiples en la piel , anemia sideroblástica y pancitopenia en el sistema metabólico , o baja estatura podrían ser ejemplos de pacientes con posibles síntomas de enfermedad MERRF. [ cita requerida ]
Al igual que muchas enfermedades mitocondriales , no existe cura para la MERRF, sin importar los medios para el diagnóstico de la enfermedad. El tratamiento es principalmente sintomático . Se utilizan dosis altas de coenzima Q10 , vitaminas del complejo B y L-carnitina para el procesamiento metabólico alterado que resulta en la enfermedad. [9] Hay muy poco éxito con estos tratamientos como terapias con la esperanza de mejorar la función mitocondrial. [15] El tratamiento solo alivia los síntomas, y estos no evitan que la enfermedad progrese. Los pacientes con enfermedades concomitantes , como diabetes , sordera o enfermedad cardíaca , reciben un tratamiento combinado para controlar los síntomas. [ cita requerida ]
En 2011, la revista Journal of Child Neurology publicó un artículo en el que se analizan nuevos métodos posibles para detectar MERRF y otras enfermedades mitocondriales mediante una sencilla técnica de hisopado. Se trata de una técnica menos invasiva que permite analizar el ADN mitocondrial bucal y mostró cantidades significativas de las deleciones comunes de ADN mitocondrial de 5 kb y 7,4 kb, que también son detectables en sangre . [16] Este estudio sugiere que se puede utilizar un hisopado bucal para examinar de forma informativa la disfunción mitocondrial en niños con convulsiones y puede ser aplicable para detectar enfermedades mitocondriales con otras presentaciones clínicas. [ cita requerida ]
En 2007, la revista Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America publicó un artículo en el que se investigaban las mutaciones del ARNt mitocondrial humano (hmt-tRNA) asociadas a las miopatías mitocondriales . Dado que el conocimiento actual sobre los mecanismos moleculares precisos de estas mutaciones es limitado, no existe un método eficaz para tratar las enfermedades mitocondriales asociadas. Todos los mutantes patógenos mostraron fenotipos pleiotrópicos , con la excepción de la mutación del anticodón G34A , que únicamente afectó a la aminoacilación . [12]
El síndrome MERRF fue el diagnóstico final del séptimo episodio de la tercera temporada del programa House, MD .