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Minoxidil

El minoxidil es un medicamento utilizado para el tratamiento de la hipertensión arterial y la caída del cabello de patrón . [5] [6] [7] Es un antihipertensivo y un vasodilatador . [10] Está disponible como medicamento genérico con receta en forma de comprimidos orales y sin receta como líquido tópico o espuma. [8] [9] [11] [12]

Usos médicos

El minoxidil, cuando se utiliza para la hipertensión, generalmente se reserva para su uso en pacientes con hipertensión grave que no responden a al menos dos agentes y un diurético . [13] El minoxidil también se administra generalmente con un diurético de asa para prevenir la retención de sodio y potasio . [13] También puede causar una taquicardia refleja y, por lo tanto, se prescribe con un betabloqueante . [13]

Pérdida de cabello

El minoxidil, aplicado tópicamente, se utiliza para el tratamiento de la caída del cabello. [14] Es eficaz para ayudar a promover el crecimiento del cabello en personas con alopecia androgénica independientemente del sexo. [14] El minoxidil debe usarse indefinidamente para el apoyo continuo de los folículos pilosos existentes y el mantenimiento de cualquier recrecimiento del cabello experimentado. [6] [7]

El minoxidil oral en dosis bajas (LDOM) se utiliza fuera de indicación contra la caída del cabello y para promover el crecimiento del cabello. [15] Se ha descubierto que el minoxidil oral es una alternativa de tratamiento eficaz y bien tolerada para pacientes que tienen dificultades con las formulaciones tópicas. [16] [17] [18]

Efectos secundarios

Los 10 efectos secundarios más comunes. [19]

El minoxidil aplicado tópicamente generalmente se tolera bien, pero los efectos secundarios comunes incluyen picazón en los ojos, picazón general, irritación en el área tratada y crecimiento de vello no deseado en otras partes del cuerpo. [20]

El alcohol y el propilenglicol presentes en algunas preparaciones tópicas pueden secar el cuero cabelludo, provocando caspa y dermatitis de contacto . [21]

Los efectos secundarios del minoxidil oral pueden incluir hinchazón de la cara y las extremidades, taquicardia o mareos. Se han observado lesiones cardíacas, como necrosis focal del músculo papilar y áreas subendocárdicas del ventrículo izquierdo, en animales de laboratorio tratados con minoxidil. [8] La pseudoacromegalia es un efecto secundario extremadamente raro que se ha notificado con dosis altas de minoxidil oral. [22]

En 2013 o 2014, una niña de siete años fue ingresada en un hospital infantil de Toulouse (Francia) tras ingerir accidentalmente una cucharadita de Alopexy (una marca comercial del minoxidil en Francia). La niña vomitó constantemente después de la ingestión y presentó hipotensión y taquicardia durante 40 horas. [23] Los autores del informe sobre el incidente destacaron que el producto debería mantenerse fuera del alcance de los niños e instaron a los fabricantes a considerar envases más seguros a prueba de niños. [24]

Farmacología

Mecanismo de acción

El mecanismo por el cual el minoxidil promueve el crecimiento del cabello no se entiende completamente. El minoxidil es un abridor de canales de potasio sensible al adenosín 5'-trifosfato , [25] causando hiperpolarización de las membranas celulares. Teóricamente, al ensanchar los vasos sanguíneos y abrir los canales de potasio, permite que más oxígeno, sangre y nutrientes lleguen a los folículos . Además, el minoxidil contiene una fracción de óxido nítrico y puede actuar como un agonista del óxido nítrico. Esto puede causar que los folículos en la fase telógena se desprendan, que luego son reemplazados por pelos más gruesos en una nueva fase anágena . El minoxidil es un profármaco que se convierte por sulfatación a través de la enzima sulfotransferasa SULT1A1 a su forma activa, el sulfato de minoxidil . El efecto del minoxidil está mediado por la adenosina , que desencadena la transducción de señales intracelulares a través de los receptores de adenosina A1 y dos subtipos de receptores de adenosina A2 ( receptores A 2A y A 2B ). [26] El minoxidil actúa como un activador del canal Kir6 / SUR2 tras la unión selectiva a SUR2. [27] La ​​expresión de SUR2B en las células de la papila dérmica podría desempeñar un papel en la producción de adenosina. [26] El minoxidil induce factores de crecimiento celular como VEGF, HGF, IGF-1 y potencia las acciones de HGF e IGF-1 mediante la activación del receptor de sulfonilurea desacoplado en la membrana plasmática de las células de la papila dérmica. [28]

Se han descrito varios efectos in vitro del minoxidil en monocultivos de varios tipos de células de la piel y de los folículos pilosos, incluida la estimulación de la proliferación celular , la inhibición de la síntesis de colágeno y la estimulación del factor de crecimiento endotelial vascular , la síntesis de prostaglandinas y la expresión de leucotrieno B4 . [29]

El minoxidil provoca una redistribución del hierro celular a través de su aparente capacidad para unirse a este ion metálico. Al unirse al hierro en una forma reactiva a Fenton, se produciría un radical hidroxilo intracelular, pero el hidroxilo sería atrapado y eliminado inmediatamente por el minoxidil para generar un radical nitroxilo. Se presume que este radical nitroxilo será capaz de ser reducido por el glutatión para reformar el minoxidil. Tal proceso se repetiría hasta que el minoxidil se metabolizara de otra manera y daría como resultado un rápido agotamiento del glutatión con la formación de disulfuro de glutatión y, por lo tanto, con el consumo concomitante de NADPH / NADH y otros equivalentes reductores. [30] El minoxidil inhibió la PHD al interferir con la función normal del ascorbato , un cofactor de la enzima, lo que conduce a una estabilización de la proteína HIF-1α y una activación posterior de HIF-1 . En un ensayo de angiogénesis in vivo, el minoxidil milimolar aumentó la formación de vasos sanguíneos de una manera dependiente del VEGF. La inhibición de la PHD por parte del minoxidil se produce al interrumpir la unión del ascorbato al hierro. [31] La característica estructural de posicionar aminas adyacentes al óxido nítrico puede conferir la capacidad del minoxidil milimolar para quelar el hierro, inhibiendo así la PHD. El minoxidil es capaz de inhibir la tetrahidrobiopterina como cofactor de la óxido nítrico sintasa. [32]

El minoxidil estimula la producción de prostaglandina E2 mediante la activación de la COX-1 [33] y la prostaglandina endoperóxido sintasa-1, pero inhibe la producción de prostaciclina . Además, el minoxidil mejoró la expresión del receptor de prostaglandina E2 , el gen diana más regulado positivamente en la vía de la β-catenina de las células DP, lo que puede permitir que los folículos pilosos crezcan de forma continua y mantengan la fase anágena. [34]

Debido a la actividad antifibrótica del minoxidil, la inhibición de la enzima lisil hidroxilasa presente en los fibroblastos puede dar como resultado la síntesis de un colágeno deficiente en hidroxilisina . El minoxidil también puede estimular potencialmente la elastogénesis en las células del músculo liso aórtico y en los fibroblastos de la piel de una manera dependiente de la dosis. En ratas hipertensas, el minoxidil aumenta el nivel de elastina en las arterias mesentéricas, abdominales y renales mediante una disminución de la actividad de la enzima " elastasa " en estos tejidos. En ratas, los abridores de canales de potasio disminuyen la entrada de calcio, lo que inhibe la transcripción del gen de la elastina a través de la vía de señalización de la proteína 1 activadora de la quinasa 1/2 regulada por señales extracelulares ( ERK 1/2 ). La ERK 1/2 aumenta, a través de la transcripción del gen de la elastina, el contenido de fibras elásticas adecuadamente reticuladas sintetizadas por las células del músculo liso y disminuye el número de células en la aorta. [35]

El minoxidil posee una actividad agonista de los receptores adrenérgicos alfa 2 , [36] estimula el sistema nervioso simpático periférico (SNS) a través de los reflejos barorreceptores carotídeos y aórticos . La administración de minoxidil también produce un aumento de la actividad de la renina plasmática , en gran medida debido a la activación antes mencionada del SNS . Esta activación del eje renina-angiotensina estimula además una mayor biosíntesis de aldosterona ; mientras que los niveles de aldosterona plasmática y urinaria aumentan al principio del tratamiento con minoxidil, con el tiempo estos valores tienden a normalizarse presumiblemente debido a la depuración metabólica acelerada de la aldosterona en asociación con la vasodilatación hepática. [13]

El minoxidil puede estar involucrado en la inhibición de los receptores serotoninérgicos ( 5-HT2 ). [37]

El minoxidil podría aumentar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica de manera dependiente del tiempo al regular negativamente la expresión de la proteína de unión estrecha y este efecto podría estar relacionado con la vía de señalización ROS / RhoA / PI3K / PKB . [38] El minoxidil aumenta significativamente la concentración de ROS en comparación con las células no tratadas. [ cita médica necesaria ]

El tratamiento con minoxidil in vitro produjo un cambio de 0,22 veces en el gen 5α-R2 (p < 0,0001). Este efecto antiandrogénico del minoxidil, demostrado por una significativa regulación negativa de la expresión del gen 5α-R2 en las células HaCaT, puede ser uno de sus mecanismos de acción en la alopecia. [39]

El minoxidil es menos eficaz cuando la zona de pérdida de cabello es grande. Además, su eficacia se ha demostrado en gran medida en hombres jóvenes que han experimentado pérdida de cabello durante menos de 5 años. El uso de minoxidil está indicado solo para la pérdida de cabello central ( vértice ). [40] Se están realizando dos estudios clínicos en los EE. UU. para un dispositivo médico que puede permitir a los pacientes determinar si es probable que se beneficien de la terapia con minoxidil. [41]

Se ha demostrado que afecciones como el síndrome de Cantú imitan las propiedades farmacológicas del minoxidil. [42]

Química

El minoxidil es un polvo cristalino (cristales de metanol-acetonitrilo), de color blanco a blanquecino, inodoro. Cuando se calienta hasta su descomposición, emite humos tóxicos de óxidos de nitrógeno. Se descompone a 259-261 °C. [43]

Solubilidad (mg/ml): propilenglicol 75, metanol 44, etanol 29, 2-propanol 6,7, dimetilsulfóxido 6,5, agua 2,2, cloroformo 0,5, acetona <0,5, acetato de etilo <0,5, éter dietílico <0,5, benceno <0,5, acetonitrilo <0,5.

4.61

El minoxidil, 6-amino-1,2-dihidro-1-hidroxi-2-imino-4-piperidinopirimidina, se sintetiza a partir del ácido barbitúrico , cuya reacción con oxicloruro de fósforo da lugar a 2,4,6-tricloropirimidina. Al reaccionar con amonio, ésta se convierte en 2,4-diamino-6-cloropirimidina. A continuación, la 2,4-diamino-6-cloropirimidina resultante reacciona con 2,4-diclorofenol en presencia de hidróxido de potasio, dando lugar a 2,4-diamino-6-(2,4-diclorofenoxi)-pirimidina. La oxidación de este producto con ácido 3-cloroperbenzoico da lugar a 2,4-diamino-6-(2,4-diclorofenoxi)pirimidina-3-óxido, cuyo grupo 2,4-diclorofenoxilo se sustituye por un grupo piperidina a alta temperatura, dando lugar al minoxidil. [44]

Otro enfoque de síntesis se describe aquí:

Síntesis de minoxidil [45]

Historia

Solicitud inicial

El minoxidil fue desarrollado a finales de los años 50 por la Upjohn Company (que más tarde pasó a formar parte de Pfizer ) para tratar las úlceras . En ensayos realizados con perros, el compuesto no curó las úlceras, pero demostró ser un potente vasodilatador. Upjohn sintetizó más de 200 variaciones del compuesto, incluida la que desarrolló en 1963 y denominó minoxidil. [46] Estos estudios dieron como resultado que la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobara el minoxidil (con la marca comercial 'Loniten') en forma de comprimidos orales para tratar la hipertensión arterial en 1979. [47] [48]

Crecimiento del cabello

Cuando Upjohn recibió permiso de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para probar el nuevo fármaco como medicamento para la hipertensión, se pusieron en contacto con Charles A. Chidsey, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Colorado . [46] Realizó dos estudios, [49] [50] el segundo estudio mostró un crecimiento inesperado del cabello. Desconcertado por este efecto secundario, Chidsey consultó a Guinter Kahn (quien mientras era residente de dermatología en la Universidad de Miami había sido el primero en observar e informar sobre el desarrollo del cabello en pacientes que usaban el parche de minoxidil) y analizaron la posibilidad de usar minoxidil para tratar la caída del cabello . [ cita requerida ]

Kahn, junto con su colega Paul J. Grant, había obtenido una cierta cantidad de minoxidil y llevó a cabo su propia investigación, ya que fueron los primeros en hacer la observación del efecto secundario. Ni Upjohn ni Chidsey en ese momento sabían del efecto secundario del crecimiento del cabello. [51] Los dos médicos habían estado experimentando con una solución al 1% de minoxidil mezclado con varios líquidos a base de alcohol. [52] Ambas partes presentaron patentes para usar minoxidil para la prevención de la caída del cabello, lo que resultó en un juicio de una década entre Kahn y Upjohn, que terminó con el nombre de Kahn incluido en una patente consolidada (US #4,596,812 Charles A Chidsey, III y Guinter Kahn) en 1986 y regalías de la compañía para Kahn y Grant. [51]

Mientras tanto, el efecto del minoxidil en la prevención de la caída del cabello era tan claro que en la década de 1980 los médicos recetaban Loniten fuera de etiqueta a sus pacientes calvos. [48]

En agosto de 1988, la FDA aprobó el minoxidil para el tratamiento de la calvicie en hombres [48] [52] bajo la marca "Rogaine" (la FDA rechazó la primera opción de Upjohn, Regain, por engañosa [53] ). La agencia concluyó que, aunque "el producto no funcionará para todos", el 39% de los hombres estudiados tenían un "crecimiento de cabello moderado a denso en la coronilla". [53] "Men's Rogaine", comercializado por Johnson & Johnson, dejó de estar protegido por patente el 20 de enero de 2006. [54]

En 1991, Upjohn puso el producto a disposición de las mujeres. [52] "Women's Rogaine", comercializado por Johnson & Johnson, dejó de estar protegido por patente en febrero de 2014. [54]

Derrame pericárdico

Se ha implicado al minoxidil en la causa de derrames pericárdicos [55], incluidos casos potencialmente mortales de taponamiento cardíaco. [56] Ha habido informes de casos que datan de la década de 1980 que describen este fenómeno, incluidas las formulaciones tópicas. [56] y orales. [57] La ​​frecuencia de estas ocurrencias se ha informado anteriormente en un 3%, pero la frecuencia real es difícil de determinar ya que una gran proporción de pacientes en esta cohorte también tenían insuficiencia renal y pueden haber tenido un derrame antes del uso de minoxidil. [58]

Sociedad y cultura

Ciencias económicas

En febrero de 1996, la FDA aprobó tanto la venta sin receta como la producción de formulaciones genéricas de minoxidil. [48] Upjohn respondió a eso bajando los precios a la mitad del precio del medicamento recetado [52] y lanzando una fórmula de prescripción al 5% de Rogaine en 1997. [48] [59] En 1998, la FDA aprobó una formulación de minoxidil al 5% para su venta sin receta. [60] La fórmula de espuma en aerosol al 5% fue aprobada para uso médico en los EE. UU. en 2006. [61] [62] Las versiones genéricas de la fórmula de espuma en aerosol al 5% fueron aprobadas en 2017. [63] [64]

En 2017, un estudio de precios de farmacia en cuatro estados para 41 productos de minoxidil de venta libre que estaban "especificados por género" encontró que el precio medio de las soluciones de minoxidil era el mismo para mujeres y hombres, aunque las fórmulas para mujeres eran del 2% y las de hombres del 5%, mientras que el precio medio de las espumas de minoxidil, que eran todas del 5%, era un 40% más alto para las mujeres. Los autores señalaron que esta era la primera vez que se mostraba un precio basado en el género para un medicamento. [65]

Nombres de marca

A partir de junio de 2017 , Minoxidil se vende bajo muchas marcas en todo el mundo: Alomax, Alopek, Alopexy, Alorexyl, Alostil, Aloxid, Aloxidil, Anagen, Apo-Gain, Axelan, Belohair, Boots Hair Loss Treatment, Botafex, Capillus, Carexidil, Coverit, Da Fei Xin, Dilaine, Dinaxcinco, Dinaxil, Ebersedin, Eminox, Folcare, Follixil, Guayaten, Hair Grow, Hair-Treat, Hairgain, Hairgaine, Hairgrow, Hairway, Headway, Inoxi, Ivix, Keranique, Lacovin, Locemix, Loniten, Lonnoten, Lonolox, Lonoten, Loxon, ME Medic, Maev-Medic, Mandi, Manoxidil, Mantai, Men's Rogaine, Minodil, Minodril, Minostyl, Minovital, Minox, Minoxi, Minoxidil, Minoxidilum, Minoximen, Minoxiten, Minscalp, Mintop, Modil, Morr, Moxidil, Neo-Pruristam, Neocapil, Neoxidil, Nherea, Nioxin, Noxidil, Oxofenil, Pilfud, Pilogro, Pilomin, Piloxidil,Re-Stim, Re-Stim+, Recrea, Regain, Regain, Regaxidil, Regro, Regroe, Regrouth, , Relive, Renobell Locion, Reten, Rexidil, Rogaine, Rogan, Scalpmed, Si Bi Shen, Splendora, Superminox, Trefostil, Tricolocion, Tricoplus, Tricovivax, Tricoxane, Trugain, Tugain, Unipexil, Vaxdil, Vius, Women's Regaine, Xenogrow, Xtreme Boost, Xtreme Boost+, Xue Rui, Ylox y Zeldilon. [66] También se vende como un medicamento combinado con amifampridina bajo las marcas Gainehair y Hair 4 U; y como una combinación con tretinoína y clobetasol bajo la marca Sistema GB. [66]

Investigación

Se está investigando el minoxidil como posible tratamiento para el cáncer de ovario. [67]

Toxicidad para los animales

El minoxidil es altamente tóxico para perros y gatos , incluso en dosis tan pequeñas como una gota o una lamida. [68] Se han reportado casos de gatos que murieron poco después de entrar en contacto con cantidades mínimas de la sustancia. [69]

No existe un antídoto específico , pero se ha utilizado con éxito el rescate de lípidos . [70] [71]

Referencias

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