Los protagonistas de la película son: Milla Jovovich, Ali Larter, Shawn Roberts, Ruby Rose, Eoin Macken, William Levy y Iain Glen.Años atrás el Dr. James Marcus (Mark Simpson) quería crear una cura para su hija Alicia Marcus (Ever Anderson), que sufría de Progeria, enfermedad que causa el envejecimiento acelerado durante la infancia.Alice comienza una frenética carrera para cruzar el país a tiempo, pero en la ruta es emboscada y capturada por una caravana de soldados de Umbrella dirigidos por el doctor Isaacs, quien expresa un retorcido fanatismo religioso que demuestra que su cordura está trastocada.El plan del doctor es pastorear a millones de zombis y conducirlos hasta los últimos humanos para que los erradiquen.Cuando Alice llega a Raccoon City es capturada por un grupo de sobrevivientes dirigidos por Claire Redfield (Ali Larter); ésta le explica que Umbrella la capturó cuando El barco Arcadia fue atacado, pero logró liberarse, mató al piloto y se estrelló en Racoon City.Allí se encuentran con el genuino doctor Isaacs, quien dormía criogénicamente y fue despertado para verla.Mientras, Doc amenaza a Alice con su arma y reconoce ser el espía de Umbrella.Aparece también Alicia Marcus, la otra líder de la Corporación Umbrella e hija del Dr. Marcus, quien por su padecimiento presenta ahora el aspecto de una anciana, pero aun así es evidente que ella y Alice son idénticas.Isaacs también revela sus planes para derrocar a Alicia como el líder de la Corporación Umbrella, ya que ella nunca ha aprobado las actividades de la empresa y desea detenerlo, aunque no tiene los medios ni influencias para ello.Esto permite que la Reina Roja lo ataque al no estar protegido ya por las restricciones en su programación y así amputa sus piernas con una puerta automática.Alice detona una granada en el bolsillo de Isaacs, causando una explosión que lo lesiona gravemente.Con unos pocos segundos de margen, Alice libera el antivirus, acabando con todos los zombis y presumiblemente consigo misma.Anderson declaró en una entrevista a mediados del año 2013 que su plan original era producir y escribir la quinta y sexta entrega pero que no las iba a dirigir para centrarse en otros proyectos, sin embargo, dirigió la quinta película y, a principios del año 2014 afirmó que posiblemente él mismo dirigiría la sexta película.Según Anderson la película se titula tentativamente como Resident Evil: The Final Chapter y sería completamente filmada en 3D e IMAX.
