Sienna es muy buena amiga de las actrices Sarah Michelle Gellar, Jayma Mays, Michele Hicks, Clea DuVall y Milla Jovovich.

Después de modelar por varios años en el 2000 Sienna decidió centrarse en su carrera como actriz.

Estudió actuación en el New World School of the Arts y en Paris Conservatoire.

En 1993 hizo su debut en la televisión cuando apareció en un episodio de la serie Riders, en donde interpretó a Fenella Maxwell.

En el 2001 apareció en las películas británicas Oblivious, Late Night Shopping, The Last Minute y en Superstition.

En el 2002 apareció en The Time Machine, junto a Guy Pearce y Jeremy Irons.

Ese mismo año obtuvo un pequeño papel en la película Love Actually en donde interpretó a la novia de Jamie (Colin Firth), quien lo engaña con su hermano.

En el 2008 apareció en la serie The Oaks donde interpretó a Jessica una joven embarazada y que tiene el síndrome de Asperger, junto a Bahar Soomekh, Matt Lanter, Romy Rosemont, Jeremy Renner, Michael Rispoli y Shannon Lucio, al serie sigue la historia de tres jóvenes familias, una de 1968 que ha perdido un hijo, en 1998 a una familia de cuatro integrantes y en el 2008 a Jessica una joven que está esperando un bebé con el casado Dan (Jeremy Renner) con quien comparte un secreto y cuya esposa también está esperando un hijo, todas ellas perseguidas por un espíritu en la casa en donde viven.

En el 2012 regresó como personaje principal junto a Milla Jovovich en la película Resident Evil 5: La venganza donde interpretó por tercera vez a Jill Valentine, con Johann Urb, Shawn Roberts, Oded Fehr, Colin Salmon y Michelle Rodriguez.