La relaxina es una hormona proteica de unos 6000 Da , [1] descrita por primera vez en 1926 por Frederick Hisaw. [2] [3]
Las hormonas peptídicas de la familia relaxina pertenecen a la superfamilia de la insulina y constan de siete péptidos de alta similitud estructural pero baja de secuencia: relaxina-1 (RLN1), 2 (RLN2) y 3 ( RLN3 ), y los péptidos similares a la insulina (INSL), INSL3 , INSL4 , INSL5 e INSL6 . Las funciones de relaxina-3, INSL4, INSL5 e INSL6 siguen sin caracterizarse. [4] [5]
En la mujer, la relaxina es producida por el cuerpo lúteo del ovario , la mama y, durante el embarazo , también por la placenta , el corion y la decidua . En el hombre, se produce en la próstata y está presente en el semen humano. [6]
Estructuralmente, la relaxina es un heterodímero de dos cadenas peptídicas de 24 y 29 aminoácidos unidas por tres puentes disulfuro [7] , y parece estar relacionada con la insulina . [8]
La relaxina se produce a partir de su prohormona , "prorelaxina", mediante la escisión proteolítica postraduccional de su péptido señal y del péptido del dominio C. [9]
En las mujeres, la relaxina se produce principalmente en el cuerpo lúteo , tanto en mujeres embarazadas como no embarazadas. [1] Los niveles de relaxina aumentan hasta un pico aproximadamente 14 días después de la ovulación y luego disminuyen en ausencia de embarazo, lo que resulta en la menstruación . [10] La relaxina puede estar involucrada en el proceso vital de decidualización , trabajando junto con las hormonas esteroides para permitir que el endometrio se prepare para la implantación . [11] Durante el primer trimestre del embarazo, los niveles aumentan y la decidua produce relaxina adicional . Los niveles plasmáticos de relaxina alcanzan su punto máximo durante el primer trimestre (8-12 semanas) a 1,2 ng/mL y posteriormente disminuyen tras la desaparición del cuerpo lúteo . [12] En el embarazo, la relaxina media los cambios hemodinámicos que ocurren, como el aumento del gasto cardíaco y el aumento del flujo sanguíneo renal . [13] [14]
Se cree que la relaxina relaja el músculo uterino y afloja los ligamentos que unen los huesos pélvicos, con el fin de preparar el canal de parto para el nacimiento. Puede hacer que la mujer sienta que otros ligamentos están más flojos, como los de los hombros, las rodillas, las caderas y los tobillos. [15]
En los hombres, la relaxina mejora la motilidad de los espermatozoides en el semen. Además, la relaxina se encuentra en concentraciones más altas de lo normal en el eyaculado de hombres que nacieron sin conducto deferente ni vesículas seminales . [16]
En el sistema cardiovascular , la relaxina es secretada por el corazón [17] y funciona como vasodilatador principalmente a través de la vía del óxido nítrico . Otros mecanismos incluyen la activación de NFκB que conduce al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), la activación de las vías de señalización asociadas a PI3K/Akt [18] y la transcripción de metaloproteinasas de matriz [19] . En experimentos ex vivo utilizando arterias de resistencia subcutáneas, la relaxina ha demostrado ser un potente vasodilatador dependiente del endotelio [17 ].
A través de la regulación positiva del VEGF, la relaxina también juega un papel clave en la formación de vasos sanguíneos ( angiogénesis ) durante el embarazo, el desarrollo de tumores o las heridas isquémicas. [20]
En los animales, la relaxina ensancha el hueso púbico y facilita el parto ; también ablanda el cuello uterino (maduración cervical) y ablanda la sínfisis púbica en modelos de rata y cobaya. [13] Por lo tanto, durante mucho tiempo, la relaxina se consideró una hormona del embarazo. Sin embargo, su importancia puede llegar mucho más lejos. La relaxina puede afectar el metabolismo del colágeno , inhibiendo la síntesis de colágeno y mejorando su descomposición al aumentar las metaloproteinasas de la matriz . [21] También mejora la angiogénesis y es un potente vasodilatador renal . [ cita requerida ]
En los caballos ( Equus caballus ), la relaxina también es una hormona importante involucrada en el embarazo ; sin embargo, antes de que ocurra el embarazo, la relaxina es expresada por las estructuras ováricas durante el ciclo estral . [22] Antes de la ovulación , la relaxina será producida por las células del estroma ovárico , que promoverán la secreción de gelatinasas e inhibidores tisulares de metaloproteinasas. Estas enzimas luego ayudarán al proceso de ovulación, lo que conducirá a la liberación de un folículo desarrollado en la trompa de Falopio. [22] Además, las células granulares y de la teca en los folículos expresarán relaxina en niveles crecientes dependiendo de su tamaño. [22] Durante el embarazo temprano, el concepto preimplantacional expresará relaxina, que promoverá la angiogénesis en el endometrio al regular positivamente el VEGF. [22] [23] Esto permitirá que el endometrio se prepare para la implantación. Solo en los caballos, el embrión en el útero expresará el ARNm de relaxina al menos 8 días después de la ovulación. Luego, a medida que el concepto se desarrolla, la expresión aumentará, lo que probablemente promoverá el desarrollo del embrión. [22]
Además de la producción de relaxina por el embrión de caballo, la placenta materna es la principal fuente de producción de relaxina, mientras que en la mayoría de los animales la principal fuente de relaxina es el cuerpo lúteo. [22] Las células del trofoblasto placentario producen relaxina, sin embargo, el tamaño de la placenta no determina el nivel de producción de relaxina. Esto se ve porque diferentes razas de caballos muestran diferentes niveles de relaxina. [24] A partir del día 80 de gestación , los niveles de relaxina aumentarán en el suero de la yegua y alcanzarán su punto máximo al final de la gestación. [24] [25] Además, el patrón de expresión de relaxina seguirá la expresión de estrógeno , sin embargo, aún no se conoce un vínculo entre estas dos hormonas. [25] Durante el parto, hay un pico de relaxina 3-4 horas antes del parto, que está involucrado en la relajación miometrial y el ablandamiento de los ligamentos pélvicos para ayudar a la preparación del canal de parto para el parto del feto de caballo. [22] [24] Después del nacimiento, los niveles de relaxina disminuirán gradualmente si también se expulsa la placenta; sin embargo, si la placenta se retiene en la yegua, los niveles permanecerán altos. [24] Además, si la yegua sufre un aborto , los niveles de relaxina disminuirán a medida que la placenta deje de funcionar. [24]
Se ha demostrado que la relaxina relaja las células musculares lisas vasculares y aumenta la producción de óxido nítrico en las células endoteliales de ratas , desempeñando así un papel en la regulación de la función cardiovascular al dilatar las arterias de resistencia sistémica. [19] La relaxina aumenta la velocidad y la fuerza de la contracción cardíaca en modelos de ratas y se ha descubierto que promueve la maduración de los cardiomiocitos en ratones. [20]
Varios estudios realizados en animales han demostrado que la relaxina tiene una función cardioprotectora contra la isquemia y la lesión por reperfusión , al reducir el daño celular, a través de efectos antiapoptóticos y antiinflamatorios. [ cita requerida ] Se ha demostrado que la relaxina reduce la fibrosis cardíaca en modelos animales al inhibir los fibroblastos cardíacos que secretan colágeno y estimular la metaloproteinasa de matriz . [20] [19]
En el conejo europeo ( Oryctolagus cuniculus ), la relaxina está asociada con la diferenciación escamosa y se expresa en las células epiteliales traqueobronquiales en lugar de estar involucrada con la reproducción. [26]
La relaxina interactúa con el receptor de relaxina LGR7 ( RXFP1 ) y LGR8 ( RXFP2 ), que pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteína G. [27] Contienen un dominio transmembrana heptahelicoidal y un gran ectodominio glicosilado, distantemente relacionado con los receptores de las glicoproteohormonas, como el receptor de LH o el receptor de FSH . [ cita requerida ]
Se han encontrado receptores de relaxina en el corazón , el músculo liso , el tejido conectivo y el sistema nervioso central y autónomo . [ cita requerida ]
Las mujeres que han recibido tratamiento con relaxina durante ensayos clínicos no relacionados han experimentado un sangrado más intenso durante su ciclo menstrual, lo que sugiere que los niveles de relaxina podrían desempeñar un papel en el sangrado uterino anormal . [28] Sin embargo, se necesita más investigación para confirmar que la relaxina es una causa directa. [ cita requerida ]
Se ha encontrado una menor expresión de relaxina entre las mujeres que padecen endometriosis . La investigación en esta área es limitada y un mayor estudio de la contribución de la relaxina podría contribuir en gran medida a la comprensión de la endometriosis. [28]
No se han descrito en profundidad los trastornos específicos relacionados con la relaxina, aunque también se ha sugerido un vínculo con la esclerodermia y la fibromialgia . [29]
Es posible que la relaxina en la placenta pueda ser un factor que contribuya a la inducción del parto en humanos y, por lo tanto, los niveles séricos de relaxina durante el embarazo se han relacionado con el parto prematuro . [28]
Se ha desarrollado una forma recombinante de relaxina-2 humana como fármaco en investigación RLX030 ( serelaxina ). [ cita requerida ]
Se sugiere que la relaxina podría utilizarse como objetivo terapéutico cuando se trata de trastornos ginecológicos. [28]
La relaxina 1 y la relaxina 2 surgieron de la duplicación de un gen proto-RLN hace entre 44,2 y 29,6 millones de años en el último ancestro común de los primates catarrinos . [30] Se cree que la duplicación que condujo a RLN1 y RLN2 fue el resultado de la selección positiva y la evolución convergente a nivel de nucleótidos entre el gen de la relaxina en los monos del Nuevo Mundo y el gen RLN1 en los simios . [30] Como resultado, los monos del Viejo Mundo , un grupo que incluye las subfamilias colobines y cercopithecines , han perdido el parálogo RLN1, pero los simios han conservado los genes RLN1 y RLN2. [30]