Las hormonas peptídicas de la familia relaxina en humanos están representadas por siete miembros: tres péptidos similares a la relaxina (RLN) y cuatro péptidos similares a la insulina (INSL): RLN1, RLN2, RNL3 , INSL3 , INSL4 , INSL5 e INSL6 . Esta subdivisión en dos clases (RLN e INSL) se basa principalmente en hallazgos tempranos [1] y no refleja los orígenes evolutivos o las diferencias fisiológicas entre los péptidos [2] . Por ejemplo, se sabe que los genes que codifican RLN3 e INSL5 surgieron de un gen ancestral, y INSL3 comparte origen con RLN2 y sus múltiples duplicados: RLN1, INSL4, INSL6 [2] .
En los seres humanos y en muchos otros tetrápodos , los genes que codifican RLN/INSL existen en cuatro grupos distintos. El grupo más grande contiene cuatro loci: RLN1, RLN2, INSL4 e INSL6, situados en tándem en el cromosoma humano 9. Este grupo surgió de múltiples duplicaciones locales de genes que tuvieron lugar en el ancestro de los mamíferos placentarios. [3] [4] Los otros tres genes RLN/INSL existen como loci individuales en dos grupos de ligamiento: RLN3 ( cromosoma 19 ), INSL3 (cromosoma 19, a 3,8 Mb de RLN3) e INSL5 ( cromosoma 1 ). [ cita requerida ]
Las siete hormonas peptídicas de la familia de la relaxina se sintetizan como preprohormonas y posteriormente se escinden para formar dos cadenas estabilizadas por una cadena intra-α y dos enlaces disulfuro . [5] Los miembros de la familia de péptidos de relaxina humana comparten una estructura terciaria similar , compuesta por una cadena β, una cadena c y una cadena α en su terminal carboxilo . [5] [6] Todos los miembros de las hormonas peptídicas de la familia de la relaxina se unen a sus receptores cognados a través de residuos presentes en sus cadenas α y β. [7]
La acción fisiológica de RLN y sus duplicados en tándem (RLN1, INSL4, INSL6) e INSL3 ha sido bastante bien estudiada en humanos y modelos de ratón . Están asociados principalmente con funciones reproductivas, como la relajación de la musculatura uterina y de la sínfisis púbica durante el parto (RLN1 y RLN2), [8] [6] la progresión de la espermatogénesis (INSL6) [7] y posiblemente el desarrollo del trofoblasto (INSL4) y el descenso testicular y la supervivencia de las células germinales (INSL3).
Las células L del colon producen INSL5, que desempeña un papel fisiológico en la ingesta de alimentos y puede regular el metabolismo y el equilibrio energético. [7] Se cree que RLN3 funciona en la regulación neuroendocrina y se expresa predominantemente en el núcleo incertus (NI) del rombencéfalo y afecta localmente a regiones del sistema nervioso central (SNC), incluidas las responsables del apetito y la regulación del estrés . [7] También se ha descubierto que RLN3 estimula el eje hipotálamo-hipofisario-gonadal (HPG) y, por lo tanto, afecta los niveles de hormona luteinizante (LH) en la sangre. [9]
Los receptores de los péptidos RLN/INSL se denominan colectivamente “ receptores de péptidos de la familia de la relaxina (RXFP)”. [10] En los seres humanos hay cuatro receptores RXFP (RXFP1-4), todos ellos asociados a la membrana celular y acoplados a proteínas G (conocidos como receptores acoplados a proteína G o GPCR). [7] Hay dos familias distintas de RXFP: RXFP1 y RXFP2 están relacionados evolutivamente con los receptores de la hormona folículo estimulante (FSH) y LH, y son los receptores cognados para RLN e INSL3 respectivamente en los seres humanos. [10] Por otro lado, RXFP3 y RXFP4 están relacionados con la somatostatina y, en los seres humanos, son los receptores cognados para RLN3 e INSL5. Hay evidencia de que algunas hormonas relaxinas también pueden interactuar con receptores nucleares de tipo glucocorticoides, que flotan libremente entre el citoplasma y el nucleoplasma . [11]
En los seres humanos, hay cuatro RXFP ubicados en diferentes grupos de ligamiento. Además, hay dos pseudogenes RXFP ("RXFP3-3" y "RXFP2-like") que tienen contrapartes funcionales en otras especies. [12] [2]
La evolución de la familia de genes en los vertebrados primitivos no se comprende bien. Por ejemplo, se ha demostrado que el gen que codifica el péptido ancestral relaxina existía independientemente de los demás genes de la superfamilia de la insulina, es decir, los genes INS e IGF, en el ancestro cordado temprano. [2]
Se sabe que los genes que codifican RLN3 e INSL5 surgieron de un gen ancestral, y INSL3 comparte origen con RLN2 y sus múltiples duplicados. [2] Sin embargo, los orígenes exactos de la familia aún quedan por dilucidar. Otros estudios intentaron demostrar la existencia de genes de péptidos de la familia de relaxinas en el tunicado Ciona, [13] pero no se ha demostrado que alguno de ellos esté en el mismo grupo de ligamiento que los genes de relaxina modernos. También se han identificado múltiples genes de relaxina en Amphioxus , pero nuevamente la relación sinténica de estos genes con los genes de relaxina modernos no está clara y falta trabajo experimental. Un péptido similar a la relaxina, anteriormente denominado "sustancia estimulante de gónadas", también se caracterizó en el equinodermo Patiria pectinifera (estrella de mar). Existe evidencia de que el péptido de la estrella de mar está involucrado en los procesos y funciones reproductivas a través de un GPCR, lo que respalda su relación con las relaxinas de vertebrados. [14]
Los péptidos de relaxina y sus receptores son un ejemplo de sistemas ligando-receptor vigorosamente diversificados en vertebrados. La cantidad de péptidos y sus receptores varía entre vertebrados debido a la pérdida y duplicación de genes específicos de linaje [2] Por ejemplo, los peces teleósteos tienen casi el doble de RXFP en comparación con los humanos, lo que se puede atribuir a la duplicación del genoma completo específica de los peces y a la duplicación de genes específicos de los teleósteos. [15]