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Receptor de coriogonadotropina/hormona luteinizante

El receptor de la hormona luteinizante/coriogonadotropina ( LHCGR ), también receptor de lutropina/coriogonadotropina ( LCGR ) o receptor de la hormona luteinizante ( LHR ), es un receptor transmembrana que se encuentra predominantemente en el ovario y el testículo , pero también en muchos órganos extragonadales como el útero y las mamas . El receptor interactúa tanto con la hormona luteinizante (LH) como con las gonadotropinas coriónicas (como la hCG en humanos) y representa un receptor acoplado a proteína G (GPCR). Su activación es necesaria para el funcionamiento hormonal durante la reproducción.

Gen LHCGR

El gen del LHCGR se encuentra en el cromosoma 2 p21 en los seres humanos, cerca del gen del receptor de FSH . Consta de 70 kpb (frente a los 54 kpb del FSHR). [5] El gen es similar al gen del receptor de FSH y al del receptor de TSH.

Estructura del receptor

El LHCGR consta de 674 aminoácidos y tiene una masa molecular de aproximadamente 85 a 95 kDA según el grado de glicosilación. [6]

Al igual que otros GPCR, el receptor LHCG posee siete dominios que abarcan la membrana o hélices transmembrana . [7] El dominio extracelular del receptor está fuertemente glicosilado . Estos dominios transmembrana contienen dos residuos de cisteína altamente conservados , que construyen enlaces disulfuro para estabilizar la estructura del receptor. La parte transmembrana es altamente homóloga con otros miembros de la familia de rodopsina de GPCR. [8] El dominio C-terminal es intracelular y breve, rico en residuos de serina y treonina para una posible fosforilación .

Unión de ligandos y transducción de señales

Al unirse la LH a la parte externa del receptor que atraviesa la membrana, se produce una transducción de la señal . Este proceso da como resultado la activación de una proteína G heterotrimérica . La unión de la LH al receptor cambia su conformación . El receptor activado promueve la unión del GTP a la proteína G y su posterior activación. Después de unirse al GTP, el heterotrímero de la proteína G se separa del receptor y se desmonta. La subunidad alfa Gs se une a la adenilato ciclasa y activa el sistema AMPc . [9]

Se cree que una molécula receptora existe en un equilibrio conformacional entre estados activos e inactivos. La unión de LH (o CG) al receptor desplaza el equilibrio hacia la forma activa del receptor. Para que una célula responda a la LH, solo es necesario activar un pequeño porcentaje (≈1 %) de los sitios receptores.

Fosforilación por proteínas quinasas dependientes de AMPc

Las proteínas quinasas dependientes de AMP cíclico ( proteína quinasa A ) se activan por la cascada de señales originada por la activación de la proteína G Gs por el receptor LHCG. La Gs activada se une a la enzima adenilato ciclasa y esto conduce a la producción de AMP cíclico (cAMP). Las proteínas quinasas dependientes de AMP cíclico están presentes como tetrámeros con dos subunidades reguladoras y dos subunidades catalíticas. Tras la unión de cAMP a las subunidades reguladoras, las unidades catalíticas se liberan e inician la fosforilación de proteínas que conduce a la acción fisiológica. El AMP cíclico es degradado por la fosfodiesterasa y libera 5'AMP. Uno de los objetivos de la proteína quinasa A es la proteína de unión al elemento de respuesta al AMP cíclico, CREB , que se une al ADN en el núcleo celular a través de interacciones directas con secuencias de ADN específicas llamadas elementos de respuesta al AMP cíclico (CRE); este proceso da como resultado la activación o inactivación de la transcripción genética . [5]

La señal se amplifica por la participación del AMPc y la fosforilación resultante. El proceso es modificado por las prostaglandinas . Otros reguladores celulares que participan son la concentración intracelular de calcio regulada por la activación de la fosfolipasa C , el óxido nítrico y otros factores de crecimiento.

Existen otras vías de señalización para el LHCGR. [6]

Acción

La hormona luteinizante regula positivamente la enzima que escinde la cadena lateral del colesterol en tejidos sensibles, el primer paso de toda esteroidogénesis humana.

La función principal del receptor LHCG es la regulación de la esteroidogénesis . Esto se logra aumentando los niveles intracelulares de la enzima que escinde la cadena lateral del colesterol , un miembro de la familia del citocromo P450 . Esto conduce a una mayor conversión del colesterol en precursores de andrógenos necesarios para producir muchas hormonas esteroides, incluidas la testosterona y los estrógenos. [10]

Ovario

En el ovario, el receptor LHCG es necesario para la maduración folicular y la ovulación, así como para la función lútea. Su expresión requiere una estimulación hormonal adecuada por parte de la FSH y el estradiol . El LHCGR está presente en las células de la granulosa , las células de la teca , las células lúteas y las células intersticiales [6]. El LCGR se reestimula aumentando los niveles de gonadotropinas coriónicas en caso de que se esté desarrollando un embarazo . A su vez, la función lútea se prolonga y el medio endocrino apoya el embarazo naciente.

Testículo

En el macho, el LHCGR se ha identificado en las células de Leydig , que son fundamentales para la producción de testosterona y apoyan la espermatogénesis .

El funcionamiento normal del LHCGR es fundamental para el desarrollo fetal masculino, ya que las células de Leydig fetales producen androstenediona, que se convierte en testosterona en las células de Sertoli fetales para inducir la masculinización.

Extragonadal

Se han encontrado receptores LHCGR en muchos tipos de tejidos extragonadales, y el papel fisiológico de algunos de ellos ha permanecido en gran medida inexplorado. Así, se han encontrado receptores en el útero , los espermatozoides , las vesículas seminales , la próstata , la piel , las mamas , las glándulas suprarrenales , la tiroides , la retina neural , las células neuroendocrinas y el cerebro (de ratas) . [6]

Regulación de receptores

La estructura de siete hélices α transmembrana de un receptor acoplado a proteína G como el LHCGR

Regulación al alza

La regulación positiva se refiere al aumento del número de sitios receptores en la membrana. El estrógeno y la FSH regulan positivamente los sitios LHCGR en preparación para la ovulación . Después de la ovulación, el ovario luteinizado mantiene LHCGR que permiten la activación en caso de que haya una implantación. La regulación positiva en los hombres requiere la transcripción genética para sintetizar receptores de LH dentro del citoplasma celular. Algunas razones por las que los receptores de LH regulados negativamente no se regulan positivamente son: falta de transcripción genética, falta de conversión de ARN a proteína y falta de envíos dirigidos a la membrana celular desde el Golgi.

Desensibilización

Los LHCGR se desensibilizan cuando se exponen a la LH durante algún tiempo. Una reacción clave de esta regulación negativa es la fosforilación del dominio del receptor intracelular (o citoplasmático ) por las quinasas proteínicas . Este proceso desacopla la proteína Gs del LHCGR.

Regulación a la baja

La regulación negativa se refiere a la disminución del número de moléculas receptoras. Esto suele ser el resultado de la endocitosis del receptor . En este proceso, el complejo LCGR-hormona unido se une a la arrestina y se concentra en fosas recubiertas de clatrina . Las fosas recubiertas de clatrina reclutan dinamina y se desprenden de la superficie celular, convirtiéndose en vesículas recubiertas de clatrina . Las vesículas recubiertas de clatrina se procesan en endosomas , algunos de los cuales se reciclan a la superficie celular mientras que otros se dirigen a los lisosomas . Los receptores dirigidos a los lisosomas se degradan. El uso de agonistas de acción prolongada regulará negativamente la población de receptores al promover su endocitosis.

Moduladores

Los anticuerpos contra LHCGR pueden interferir con la actividad de LHCGR.

Antagonistas y agonistas del LHCGR

En 2019, se informó del descubrimiento de antagonistas potentes y selectivos del receptor de la hormona luteinizante (BAY-298 y BAY-899) que pudieron reducir los niveles de hormonas sexuales in vivo . [11] Este último cumple con los criterios de calidad para una "sonda química donada" según lo definido por el Consorcio de Genómica Estructural . [12]

Una serie de compuestos basados ​​en tienopir(im)idina [13] que conducen al Org 43553 optimizado se describieron como los primeros agonistas del receptor de la hormona luteinizante. [14] [15]

Anormalidades del LHCGR

Las mutaciones con pérdida de función en las mujeres pueden provocar infertilidad . En los individuos 46, XY, una inactivación grave puede causar pseudohermafroditismo masculino , ya que las células de Leydig fetales pueden no responder y, por lo tanto, interferir en la masculinización. [16] Una inactivación menos grave puede provocar hipospadias o un micropene . [6]

Historia

Alfred G. Gilman y Martin Rodbell recibieron el Premio Nobel de Medicina y Fisiología en 1994 por el descubrimiento del sistema de proteína G.

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor de hormona luteinizante/coriogonadotropina interactúa con GIPC1 . [17]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000138039 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000024107 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ ab Simoni M, Gromoll J, Nieschlag E (diciembre de 1997). "El receptor de la hormona folículo estimulante: bioquímica, biología molecular, fisiología y fisiopatología". Endocrine Reviews . 18 (6): 739–773. doi : 10.1210/edrv.18.6.0320 . PMID  9408742.
  6. ^ abcde Ascoli M, Fanelli F, Segaloff DL (abril de 2002). "El receptor de lutropina/coriogonadotropina, una perspectiva de 2002". Endocrine Reviews . 23 (2): 141–174. doi : 10.1210/edrv.23.2.0462 . PMID  11943741.
  7. ^ Dufau ML (1998). "El receptor de la hormona luteinizante". Revista anual de fisiología . 60 : 461–496. doi :10.1146/annurev.physiol.60.1.461. PMID  9558473.
  8. ^ Jiang X, Dias JA, He X (enero de 2014). "Biología estructural de las hormonas glicoproteicas y sus receptores: perspectivas sobre la señalización". Endocrinología molecular y celular . 382 (1): 424–451. doi : 10.1016/j.mce.2013.08.021 . PMID  24001578.
  9. ^ Ryu KS, Gilchrist RL, Koo YB, Ji I, Ji TH (abril de 1998). "Gen, interacción, generación de señales, divergencia de señales y transducción de señales del receptor LH/CG". Revista internacional de ginecología y obstetricia . 60 (Supl 1): S9-20. doi :10.1016/S0020-7292(98)80001-5. PMID  9833610. S2CID  4798893.
  10. ^ Dufau ML, Cigorraga S, Baukal AJ, Sorrell S, Bator JM, Neubauer JF, et al. (diciembre de 1979). "Biosíntesis de andrógenos en células de Leydig después de la desensibilización testicular mediante la hormona liberadora de hormona luteinizante y la gonadotropina coriónica humana". Endocrinología . 105 (6): 1314–1321. doi :10.1210/endo-105-6-1314. PMID  227658.
  11. ^ Wortmann L, Lindenthal B, Muhn P, Walter A, Nubbemeyer R, Heldmann D, et al. (noviembre de 2019). "Descubrimiento de BAY-298 y BAY-899: antagonistas potentes y selectivos basados ​​en tetrahidro-1,6-naftiridina del receptor de la hormona luteinizante que reducen los niveles de hormonas sexuales in vivo". Journal of Medicinal Chemistry . 62 (22): 10321–10341. doi : 10.1021/acs.jmedchem.9b01382 . PMID  31670515. S2CID  204967109.
  12. ^ "Sondas químicas donadas". thesgc.org . Consultado el 31 de julio de 2023 .
  13. ^ van Straten NC, Schoonus-Gerritsma GG, van Someren RG, Draaijer J, Adang AE, Timmers CM, et al. (octubre de 2002). "Los primeros agonistas de bajo peso molecular activos por vía oral para el receptor de LH: tienopir(im)idinas con potencial terapéutico para la inducción de la ovulación". ChemBioChem . 3 (10): 1023–1026. doi :10.1002/1439-7633(20021004)3:10<1023::AID-CBIC1023>3.0.CO;2-9. PMID  12362369. S2CID  8732411.
  14. ^ Heitman LH, Oosterom J, Bonger KM, Timmers CM, Wiegerinck PH, Ijzerman AP (febrero de 2008). "[3H]Org 43553, el primer radioligando alostérico y agonista de bajo peso molecular para el receptor de la hormona luteinizante humana". Farmacología molecular . 73 (2): 518–524. doi :10.1124/mol.107.039875. hdl : 1887/3209412 . PMID  17989351. S2CID  34584880.
  15. ^ van de Lagemaat R, Timmers CM, Kelder J, van Koppen C, Mosselman S, Hanssen RG (marzo de 2009). "Inducción de la ovulación mediante un potente agonista de bajo peso molecular, activo por vía oral (Org 43553) del receptor de la hormona luteinizante". Reproducción Humana . 24 (3): 640–648. doi : 10.1093/humrep/den412 . PMID  19088107.
  16. ^ Wu SM, Chan WY (1999). "Pseudohermafroditismo masculino debido a mutaciones inactivadoras del receptor de la hormona luteinizante". Archivos de investigación médica . 30 (6): 495–500. doi : 10.1016/S0188-4409(99)00074-0 . PMID  10714363.
  17. ^ Hirakawa T, Galet C, Kishi M, Ascoli M (diciembre de 2003). "GIPC se une al receptor de lutropina humana (hLHR) a través de un motivo de unión al dominio PDZ inusual, y regula la clasificación de la coriogonadotropina humana internalizada y la densidad de la hLHR de la superficie celular". The Journal of Biological Chemistry . 278 (49): 49348–49357. doi : 10.1074/jbc.M306557200 . PMID  14507927.

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